呼出气一氧化氮测定在妊娠期哮喘管理中的应用价值

张双美　陈怡　王斌

[摘要] 目的 探討呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测定在妊娠期支气管哮喘管理中的应用价值。 方法 纳入2015年6月～2016年6月就诊的78例妊娠期哮喘患者，遵照GINA指南常规行3个月以上的临床药物治疗及哮喘管理。采用NIOX MINO分析仪测定所有患者基线及治疗后FeNO水平、哮喘控制测试ACT评分、主要肺功能指标FEV1%预计值。比较治疗前后情况，同时分析治疗前后FeNO水平与ACT评分和FEV1%预计值的相关性。 结果 ACT评分提示治疗后患者疾病控制状况明显好转，治疗后的ACT评分显著高于治疗前（18.04±3.45 vs 23.69±2.19，t=15.49，P<0.05），治疗后FeNO水平显著低于治疗前（37.64±13.45 vs. 28.29±9.78，t=5.51，P<0.05），治疗后FEV1%预计值较治疗前显著改善（77.33±10.97 vs. 85.95±7.85，t=7.94，P<0.05）。治疗前患者的FeNO水平与ACT评分呈显著负相关（r=-0.38，P<0.05），治疗后FeNO水平与ACT评分也呈显著负相关（r=-0.28，P<0.05）。但治疗前、后的FeNO水平与FEV1%预计值无相关性（治疗前r=-0.09，P=0.45；治疗后r=-0.04，P=0.74）。结论 FeNO检测是妊娠哮喘管理的良好指标，将FeNO检测纳入妊娠哮喘患者管理可能使孕期哮喘患者获益。

[关键词] 哮喘管理；妊娠；呼出气一氧化氮；肺功能；哮喘控制测试

[中图分类号] R562.25 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）26-0076-04

The values of fractional exhaled nitric oxide（FeNO） in asthma management during pregnancy

ZHANG Shuangmei1 CHEN Yi2 WANG Bin1

1.Department of Respiratory， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China；2.Pulmonary Function Test Room，Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the application values of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） in the management of asthma in pregnant women. Methods A total of 78 pregnant women patients with asthma were recruited from June 2015 to June 2016. All patients were treated and managed according to the GINA guidelines more than 3 months. All subjects received a FeNO test including baseline and post-treatment by a NIOX MINO analyzer. Meanwhile， asthma control situations were evaluated by ACT. Main spirometry parameter percentage of predicted forced expiratory volume in one second（FEV1% pre） were examined. Then post-treatment information was compared with the pre-treatment. Associativity between FeNO levels and ACT， FeNO levels and FEV1% pre were analyzed. Results ACT scores of post-treatment were significantly improved than pre-treatment （18.04±3.45 vs 23.69±2.19， t=15.49， P<0.05）. FeNO level of post-treatment decreased remarkablely than pre-treatment （37.64±13.45 vs. 28.29±9.78， t=5.51， P<0.05）. FEV1% pre of post-treatment was significant higher than pre-treatment （77.33±10.97 vs. 85.95±7.85， t=7.94， P<0.05）. FeNO level of pre-treatment was closely correlated with ACT sores （r=-0.38，P<0.05）. FeNO level of post-treatment was closely correlated with ACT sores also （r=-0.28，P<0.05）. But FeNO level was not correlated with FEV1% pre （pre-treatment r=-0.09， P=0.45； post-treatment r=-0.04， P=0.74）. Conclusion FeNO may be a good parameter for the asthma management during pregnancy and it may bring benefit to asthma management during pregnancy.endprint

[Key words] Asthma management； Pregnancy； Fractional exhaled nitric oxide； Pulmonary function； Asthma control test

支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病。妊娠期哮喘是哮喘中的一种特殊情况，据文献报道妊娠期哮喘的发病率为4%～8%，且妊娠哮喘全球的患病率逐年升高[1，2]。妊娠期哮喘发作與婴儿死亡、早产及低体重儿等不良事件具有明显的相关性[3]，因此，娠期哮喘治疗和管理至关重要，在保证妇儿安全的基础上合理有效地使用控制哮喘药物是治疗的关键，患有哮喘的妊娠期女性使用药物控制症状较不接受治疗任由其发展甚至急性加重更加安全[4]，全球哮喘防治创议（GINA）推荐将吸入糖皮质激素（ICS）作为妊娠期患者最有效、最安全的一线治疗，并推荐根据患者病情控制情况进行升级或降级治疗[5]。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）测定是无创气道炎症监测技术，可以作为评估气道炎症和哮喘控制水平的指标，也可用于判断吸入激素治疗的反应[6]。本研究对妊娠期哮喘患者遵照GINA指南常规行3个月以上的临床药物治疗及哮喘管理，监测FeNO水平，评估哮喘临床控制情况及肺功能，同时分析其相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015年6月～2016年6月就诊于我院的妊娠期哮喘患者78例，患者年龄20～43岁，平均（27.8±10.1）岁；其中早期妊娠27例，中期妊娠38例，晚期妊娠13例，平均妊娠时间（18.1±6.9）周；病程0.7个月～25年，平均（19.6±2.9）年；根据GINA的严重程度分级标准，间歇占3.8%（3/78），轻度持续占37.2%（29/78），中度持续占46.2%（36/78），重度持续占12.8%（10/78）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的2016年版支气管哮喘防治指南[7]哮喘诊断标准且临床证实合并妊娠。

排除标准：（1）有吸烟史；（2）过去2周内有上/下呼吸道感染史；（3）合并肺部其他及其他脏器严重疾病史；（4）依从性差；（5）不能配合FeNO测定或肺功能检查。研究获得本院伦理委员会批准且所有患者均署知情同意书。

1.3 干预方法

1.3.1 药物治疗 根据最新GINA指南推荐的妊娠期哮喘药物治疗的一般原则和阶梯治疗方案，给予吸入糖皮质激素布地奈德进行抗炎治疗。所有患者根据病情分级情况确定初始治疗ICS剂量，布地奈德（商品名普米克都保，阿斯利康）200～800 μg/d。中重度哮喘患者加用长效β2-受体激动剂。并根据管理及随访评估结果进行调整。

1.3.2 哮喘管理及随访 由呼吸专科医师评估制定哮喘控制方案。嘱患者记录哮喘日记，内容包括每日哮喘症状、急救药物使用次数和有无哮喘急性发作。每周电话随访，0.5～1个月哮喘门诊随访1次，内容包括评估哮喘症状及控制情况，询问分析风险因素、吸入药物技术及依从性、自我管理技巧哮喘教育，收集喘日志信息；讲解哮喘常识及监测、管理和治疗知识，发放哮喘资料等。同时指导患者注意胎儿活动，随访时记录胎儿情况。对于哮喘控制不理想者和中、重度哮喘患者，在孕32周时开始连续超声监测。

1.4 评价标准

1.4.1 哮喘控制评分 采用25分制哮喘控制测试表（ACT）[8]进行支气管哮喘疗效控制评定，涉及患者过去4周内的哮喘控制情况，得分总和为25分，共5个问题，每项5分。评分步骤：第1步：记录每个问题的得分；第2步：将每一问题的分数相加得出总分；第3步（ACT评分的意义）：25分表示哮喘完全控制，20～24分表示部分控制，<20分表示未控制。

1.4.2 FENO测定 采用瑞典Aerocrine AB公司NIOX MINO FeNO测定仪测定治疗前基线及治疗后FeNO水平。方法按照2011年ATS的FeNO临床应用指南[9]及产品说明书进行。检测结果以ppb表示。

1.4.3 肺功能测定 采用日本CHEST/JAP6229-2013肺功能仪测定患者肺功能，记录主要参数FEV1%预计值。

1.4.4 相关性 分析FeNO水平与ACT评分及肺功能FEV1%预计值的相关性。

1.5 统计学处理

应用SPSS 18.0统计学软件完成数据统计，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，相关性分析采用Pearson相关系数，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后胎儿情况

患者中1例重度持续哮喘的早期妊娠孕妇主动要求流产，2例失访。75例完成3个月的治疗及随访，41例随访至生产，41例随访患者所有胎儿出生后均未发现明显畸形。

2.2 治疗前后FeNO水平、FEV1%预计值、ACT评分比较

治疗后ACT评分得到显著改善，治疗前后ACT评分差异有统计学意义（t=15.49，P<0.05）。治疗后FENO水平较前明显下降，差异具有统计学意义（t=5.51，P<0.05）；治疗后FEV1%预计值得到显著提高（t=7.94，P<0.05）。见表1。

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 FeNO水平与ACT评分及肺功能FEV1%预计值的相关性

治疗前患者的FeNO水平与ACT评分呈显著负相关（r=-0.38，P=0.01），见图1。治疗后FeNO水平与ACT评分也呈显著负相关（r=-0.28，P=0.02），见图2。但治疗前后的FeNO水平与FEV1%预计值无相关性（治疗前r=-0.09，P=0.45，治疗后r=-0.04，P=0.74）。endprint

3 讨论

妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘，其治疗的目的是提供最佳治疗控制，维护妊娠妇女健康及胎儿正常发育。妊娠期哮喘治疗原则与典型哮喘相同，但基于妊娠安全性考虑，药物选择需慎重。妊娠期哮喘的治疗药物主要为吸入疗法，研究证明，妊娠期哮喘患者使用中低剂量ICS（布地奈德、倍氯米松等）不会增加孕妇和胎儿的危险性，吸入β2受体激动药也不会使胎儿异常的发生率增加[10]。在妊娠过程中停用ICS可导致哮喘急性发作，哮喘孕妇接受哮喘药物比有哮喘症状且加重者更安全。该组妊娠哮喘患者采用药物治疗及临床管理后，治疗后患者疾病控制状况明显好转，治疗后的ACT评分及肺功能较治疗前显著改善，41例患者随访至胎儿出生均未发现明显胎儿畸形。

虽然任何药物用于妊娠期均存在普遍的担心，但在妊娠期积极处理哮喘带来的获益很明显比任何使用控制或缓解治疗药物的潜在风险均重要[11，12]。因此，妊娠哮喘的临床评估和管理异常重要。

FeNO由气道细胞产生，其浓度与炎症细胞数目高度相关联，作为气道炎症生物标志物，FeNO测定有助于发现和明确哮喘患者气道过敏性/嗜酸性炎症[13，14]。目前，FeNO是明确激素敏感性气道炎症的最佳无创生物标志物，广泛应用于呼吸道疾病的诊断与监控中，操作方便安全，最多个研究均证实FeNO联合其他常规检查可以提高诊断的准确性、制定更合理的治疗方案[15-17]。而且FeNO水平往往与哮喘的各个方面相关，包括哮喘进展的风险、不同种类重症哮喘的表型、预测生物治疗的療效、哮喘的诊断以及对特定哮喘患者哮喘治疗的改善程度。FeNO检查的主要缺点是价格较昂贵，这限制了其推广。就我国目前国情，作为日常的监测工具无疑会增加患者经济负担，常规治疗剂量的ICS对多数哮喘患者并不存在安全性问题，而对于可能存在ICS安全隐患的妊娠期哮喘人群，基于FeNO的治疗策略能否有助于更加精准地升降级治疗，在维持哮喘控制的前提下能否尽可能减少激素的复合及药物的不良反应呢？因此侧重于这类特殊哮喘人群至关重要。

我国内多中心研究将建议健康成人FeNO界值定位为30 ppb，吴立琴等[18]以健康非妊娠女性为对照，检测健康妊娠女性、哮喘非妊娠患者及哮喘妊娠患者FeNO水平，结果发现健康妊娠组FeNO水平与健康非妊娠组无差异，哮喘妊娠组FeNO值（43±21）ppb高于健康妊娠组，哮喘妊娠组FeNO水平与哮喘非妊娠组无差异，不同妊娠周期孕妇FeNO水平无差异。我们研究发现，本组间歇至重度持续的妊娠哮喘患者基线FeNO水平约（37.64±13.45）ppb，明显高于健康成人，与吴立琴等[18]的报道相符。

本研究还发现，治疗前后FeNO水平与ACT评分均呈负相关，治疗前后FeNO水平与肺功能无明显相关性。提示FeNO水平与妊娠哮喘患者哮喘控制水平呈显著负相关并且明显比肺功能测定敏感性高。Powell H等[19]研究显示，FeNO更适用于特定哮喘人群，且研究中评估了203例妊娠哮喘患者，有哮喘症状伴低水平FeNO水平（<16 ppb）的受试者接受了长效支气管扩张剂和最小剂量ICS治疗。有哮喘症状伴高水平FeNO（>29 ppb）的受试者接受了大剂量ICS。研究发现，相比对照组（根据临床症状调整药物应用），FeNO 组（根据FeNO水平调整药物应用）受试者哮喘急性加重次数显著下降，虽然使用ICS治疗的患者人数更多，但是FeNO组平均ICS使用剂量明显低于对照组。Murphy VE等[20]研究发现，将FeNO纳入妊娠哮喘管理有助于胎儿获益。提示FeNO适合选择性地应用于妊娠期哮喘这类特定哮喘人群。

总之，妊娠期哮喘的治疗原则应是基于患者病情严重程度和控制水平，选择相应的治疗方案，定期随访、监测，并根据患者控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制的目的。只有通过对哮喘炎症状况的精确评估和监测才能达到哮喘的优化管理和治疗。哮喘症状往往是非特异性的，并不能完全反映哮喘患者内部的炎症过程。相比肺功能，FeNO能更有效地反映哮喘气道炎症并预测激素治疗的反应。FeNO检测是妊娠哮喘管理的良好指标，将FeNO检测纳入妊娠哮喘患者管理可能使孕期哮喘患者获益。但FeNO在哮喘管理中应用的具体方案和调节界值还不十分明确，为了最大程度地利用FeNO以达到最优化哮喘治疗，未来还需要进一步的流行病学调查资料及更多严格设计的随机临床对照研究。

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（收稿日期：2017-06-09）endprint