稳定期COPD患者全身炎症水平与GOLD分级及BODE指数关系的研究

胡晓飞　汪晔　俞计明

[摘要] 目的 分析稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者全身炎症反应指标（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB）水平与GOLD分级及BODE指数的相关性。 方法 收集2014年11月～2016年12月我院收治的符合要求的50例稳定期COPD患者，测量其白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、超敏C反应蛋白（hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平，与同期健康吸烟者（对照组）进行比较，同时评估GOLD分级及BODE指数，分析其与IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的相关性。 结果 COPD患者外周血内IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP以及FIB 水平均较对照组高（均P<0.05），随BODE分数水平升高呈上升趋势；IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平与BODE指数呈显著正相关（均P<0.05）；COPD患者的BODE指数分级与GOLD 分级呈显著正相关（P<0.05）。 结论 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等炎性因子表达水平均与COPD患者的BODE指数呈正相关性，能够成为临床评估患者病情发展以及预测预后质量的关键指标。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；GOLD分级；BODE指数；炎症细胞因子

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）28-0012-04

[Abstract] Objective To analyze the correlation between systemic inflammatory response indexes（IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP， FIB） and GOLD classification and BODE index in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods 50 patients with stable COPD who were admitted in our hospital from November 2014 to December 2016 were enrolled in this study. The levels ofInterleukin-6（IL-6）， Interleukin-8（IL-8），tumor necrosis factor-ɑ（TNF-ɑ）， hypersensitivity C reactive protein（hs-CRP） and fibrinogen（FIB） were detected. The patients were compared with healthy smokers in the same period （control group）. The GOLD classification and BODE index were assessed， and their relationship between IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB was analyzed. Results The levels of IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB in peripheral blood of COPD patients were higher than those of control group（P<0.05）， and increased with the level of BODE score. The levels of IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB were positively correlated with BODE index （P<0.05）. There was a significant positive correlation between BODE index and GOLD grade in COPD patients（P<0.05）. Conclusion The expression of inflammatory factors including IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB are positively correlated with the BODE index of COPD patients， which can be the key index to evaluate the disease progression and predict the prognosis qualityof patients.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； GOLD classification； BODE index； Inflammatory cytokines

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床常见的呼吸系统疾病，中国40岁以上人群COPD的发生率为8.2%，中国约有4300万COPD患者[1]。此类疾病出现气道、肺实质及肺血管慢性炎症等，中性粒细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞于患者不同部位均水平增加，同时部分患者可能出现嗜酸性粒细胞水平升高，炎症细胞激活后会同时释放多种炎症介质，诱发及破坏肺结构，同时可能导致中性粒细胞炎症，诱发肺功能进行性下降[2-3]。国外研究表明[4]，COPD稳定期患者免疫功能低下，易导致下呼吸道细菌定植，促进气道炎性反应，使肺功能进行性下降。到目前为止，COPD的治疗方法是减少症状[5]，尽可能减缓其FEV1的下降率[6]。由Celli等[7]研究设计的BODE指数是根据体质指数（B）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）和运动能力（E）等四方面对COPD患者疾病状态进行综合性评价。本实验通过对稳定期COPD患者白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、纤维蛋白原（FIB）水平与GOLD分级、BODE指數的相关性进行分析，从而研究血清 IL-6、IL-8、TNF-α及 hs-CRP等炎症因子及FIB水平、BODE指数对COPD发病机制和评估病情严重程度的临床意义。endprint

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2014年11月～2016年12月我院呼吸内科收治的稳定期慢性阻塞性肺疾病患者共50例作为观察组，男28例，女22例，平均年龄（67.5±6.4）岁；对照组50例来自同期我院体检的健康吸烟人员，男25例，女25例，平均年龄（67.4±7.0）岁。两组患者的性别以及年龄等基本资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

诊断参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 修订版）》[8]，观察组患者具备以下临床特点：①患者存在慢性持续性咳嗽以及咳痰，晨间咳嗽显著，夜间存在阵咳嗽或排痰，气喘、胸闷和呼吸困难等临床症状；同时伴有患者体重下降、食欲减退等；胸廓前后径显著增大；呼吸逐渐变浅，频率增加；触觉语颤减弱；肺下界以及肝下界下移；双肺呼吸音减弱，可闻及干性或湿性啰音；②所有入选者的临床资料均完整，年龄>18岁。本研究经我市人民医院医学伦理委员会批准。患者签署知情同意书。

1.3 排除标准[9]

①存在支氣管哮喘，或处于COPD急性发作期者；②合并严重心、肝、肾等功能障碍或衰竭，存在再障、白血病等严重血液性疾病者，合并慢性感染、急性炎症、无自主呼吸或呼吸微弱，对试验中的药物有过敏史者；③伴有恶性肿瘤、癫痫等神经系统疾病者。

1.4 评价指标

1.4.1 BODE 指数的测定与分级[10] ①体重指数（BMI）：所有受检的50例COPD患者均对身高、体重，计算 BMI（BMI=身高/体重2）。②气流阻塞程度：应用硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂（规格：200 μg/吸，生产批号：20140502，芬兰 Orion Corporation）400 μg，所有检查者于应用药物15 min 后进行肺功能检测，检测并记录所有受检者第1秒用力呼气容量占预计值百分比（FEV1% pred）。③呼吸困难程度：采用英国研究委员会改良制订的呼吸困难测量表（MMRC）对所有患者进行呼吸困难检测。④运动能力：应用美国胸科协会制定的6 min步行实验（6MWT）对患者进行运动能力检测。

1.4.2 炎症因子测定 根据试剂盒说明采用ELISA法检测COPD稳定期患者（观察组）及健康吸烟者（对照组）外周静脉血，于清晨空腹抽取外周静脉血3 mL，3000 rpm离心10 min分离血清，应用艾美捷科技有限公司提供的试剂盒以及上海闪谱生物科技有限公司提供的SP-Max 3500FL型多功能荧光酶标仪，采用酶联免疫分析法分别检查IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平并进行记录。

1.5 统计学分析

使用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB和 BODE相关性分析采用 Spearman等相关系数分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及BODE指数比较

共50例COPD患者纳入实验，男28例，女22例，平均年龄（67.5±6.42）岁，FEV1（57.54±18.33）%，BMI为（21.9±3.15）kg/m2，6MWD为（458.4±90.12）m，MMRC为（2.14±0.60），BODE指数评分为（2.20±0.51）分。

2.2 两组患者血清炎症因子比较

与对照组比较，COPD 稳定期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平较高（P<0.05），见表1。

2.3 BODE评分及炎症细胞因子水平比较

COPD 稳定期患者外周血IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB与 BODE 指数呈正相关（P<0.05）。见表2。

2.4 COPD患者GOLD分级及BODE指数分级

COPD患者的BODE指数分级与GOLD分级呈显著正相关（P<0.05）。见表3。

3 讨论

COPD是临床常见病，病程较长，易反复发作、肺通气功能呈进行性下降等，易诱发呼吸功能衰竭，预后较差，对患者的日常生活工作造成严重影晌。COPD同时也是一种缓慢进展系统性疾病，其病理生理的变化不仅局限于肺部，同时还会出现系统性炎症、骨骼肌萎缩和体重下降等全身效应，上述的全身效应能够进一步限制患者活动能力，使生活质量降低，预后变差[1]。BODE指数是一种多维分级系统，这一指数不仅包含生理学指标和功能性的指标，同时对患者临床症状、营养状态和运动能力进行对应的评估，将这一评估结果和FEV1相结合，能够较为综合地反映患者的全身情况以及病情状态。BODE指数是目前临床公认较FEV1更能够反映COPD预后的重要指标[11]。

本研究数据表明，根据2013 修订版GOLD指南及BODE指数分级，两种分级方法虽然具体数据有所差异，但是整体的趋势一致，本研究结果显示，稳定期COPD患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等炎症介质显著高于健康吸烟者。将COPD患者的IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的水平与GOLD分级及BODE分级进行相关性分析，发现IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平与GOLD的级别（P<0.05）、BODE分级（P<0.05）呈正相关，且IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB与BODE指数的相关性更强，可见IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB在一定程度上可以反映COPD患者的严重程度及预后情况，丰富了基础医院对COPD患者的评估手段，对制定个性化治疗提供了客观的实验室指标。Celli等2004年提出了BODE指数，包括4个变量，即BMI、MMRC、FEVl、6MWD，在随后的多项研究中表明BODE指数可以简单有效地预测和评估COPD患者的病情严重程度、预后效果、治疗疗效等，被广泛地应用于临床。本研究通过深入了解稳定期COPD患者的炎症因子水平（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB）与BODE构成变量之间的相关性，发现外周血IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平随着BODE分级升高。因此，测量IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的水平与BODE指数多个构成因素均有相关性，对确定COPD患者预后及病死率有一定的意义。endprint

COPD进行过程中慢性炎癥反应的发生对其起关键性作用，炎症程度与中性粒细胞及巨噬细胞水平升高具有直接相关性，COPD患者血清内释放IL-6、IL-8 、TNF-α、hs-CRP以及FIB等炎症介质水平较多，能够形成较为复杂的网络，诱发患者小气道及肺泡组织的严重受损，并逐渐诱发低氧血症或高碳酸血症等。在诸多炎症细胞介质中，IL-6 水平对COPD病情发展及预后具有相关性。IL-6是一种由淋巴细胞和多种非淋巴细胞分泌的具有多种生物活性的细胞因子，能够激活中性粒细胞，延缓巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬作用，加速中性粒细胞氧化反应，诱导B细胞的复制、活化、增殖及抗体产生等[12]。研究表明，外周血中 IL-6 水平与慢阻肺严重程度、死亡率及肺功能下降等具有相关性，主要表现为COPD患者发作期，随着发作次数的频繁气道内IL-6 水平随之升高[13]。稳定期COPD患者体内IL-6 水平也能够在一定程度上反映患者全身炎症情况，同时与FEV1 呈负相关，能够作为慢性肺阻患者病情和预后的重要指标[14]。IL-8 则是COPD进展过程中通过趋化以及激活中性粒细胞加速体内多种炎性介质释放水平升高的细胞因子。TNF-α是一种能够激活人体炎症细胞的多功能细胞因子，能够加速炎症因子、氮基团以及氧自由基释放，预防COPD的发生以及进一步发展[15]。TNF-α能提高IL-8 水平，IL-8 分泌量增高能够激活、趋化中性粒细胞，从而释放大量炎性因子，TNF-α以及IL-8互相促进，从而加速局部炎症发生发展，使肺损伤及肺气肿加重，导致气道结构重塑[16]。hs-CRP是由肝脏合成的体内最敏感的炎症指标之一，是一种急性时相反应蛋白。hs-CRP不仅能够反映下呼吸道的炎症水平，还能与COPD患者气流受限呈显著相关性，气流受限程度越严重，体内hs-CRP水平越高。稳定期COPD患者体内血清hs-CRP表达水平升高，患者肺功能降低[17]。FIB是血栓性疾病的关键危险因素，能作为判断血栓前状态以及肺组织受损程度的指标，Fib是关键的气道炎症系统性炎性标记物[18]。报道中指出处于缺氧状态能够导致内皮细胞功能变化，体内凝血酶调节蛋白表达受抑制，加速凝血系统激活，上述过程则是肺血管产生微血栓栓塞的关键原因，当患者血液处于高凝状态时更利于肺小动脉血栓产生，病情加重。因此在对COPD 患者进行诊治过程中，为降低并发症发生率，改善预后，应充分考虑可能存在的高凝状态，对患者进行抗感染、解痉及平喘的同时，对凝血、纤溶指标等进行相关监测，可予以抗凝剂或小剂量溶栓剂等进行早期预防性使用[19-20]，预防后期出现器官功能衰竭、栓塞、出血、丧失治疗时机等严重问题。

综上所述，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等作为全身炎症因子指标，与GOLD及BODE指数（包括多种构成因素）均呈显著相关性，能够成为临床评估患者病情发展以及预测预后质量的关键指标，并对全面提升诊疗水平具有针对性及有效性。

[参考文献]

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2] 怀平艾，彭宝虹.慢性阻塞性肺疾病患者血清脂联素、白细胞介素8水平及其与病情相关性研究[J]. 世界中西医结合杂志，2014，9（4）：402-404.

[3] Kirdar S，Serter M，Ceylan E，et al. Adiponectin as a biomarker of systemic inflammatory response in smoker patients with stable and exacerbation phases of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Scand J Clin Lab Invest，2009，69（2）：219-224.

[4] Wilkinson TM，Pate1 IS，Wilks M，et al. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2003，167（8）：1090-1095.

[5] Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et a1.Salmeterol and fluticasonepropionateand survivalinchronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2007，356（8）：775-789.

[6] Celli BR，Thomas NE，Anderson JA，et al. Effect of harmacotherapyon rate of decline of lung function in chronicobstructivepulmonary disease：Results from the TORCH study[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，178（4）：332 338.

[7] Celli BR，Cote CG，Marin JM，et a1.The body-mass index，airflow obstruction，dyspnea，and exercise capacityindex in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2004，350（10）：1005-1012.endprint

[8] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J]. 中国医学前沿杂志电子版，2014，36（2）：484-491.

[9] 蒋雷服，王虹，殷凯生，等.慢性阻塞性肺疾病诊断中总气道阻力测定的价值探讨[J].国际呼吸杂志，2010，30（1）：9-12.

[10] 冯连彩，秦艳. COPD患者BODE指数及GOLD分级与生活质量的相关性研究[J]. 中华全科医学，2012，10（10）：1541-1543.

[11] Cote CG，Celli BR.BODE index：A new tool tostage andmonitor progression of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pneumonol Alergol Pol，2009，77（3）：305-313.

[12] Cazzola M1，Page CP，Calzetta L，et al. Emerging anti-inflammatory strategies for COPD[J]. J Eur Respir，2012， 40（3）：724-741.

[13] 程玉武. COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平的檢测及意义[J].山东医药，2010，50（27）：47-48.

[14] 王化强，吕沈源. 慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6 与 FEV1相关性研究[J].中国医药科学，2011，1（11）：114-115.

[15] 王春雷，蔡日丹，康健，等.慢性阻塞性肺病患者细胞因子与氧自由基的相关性[J].中国老年学杂志，2010，30 （3）：310-312.

[16] 汤翠英，吴镇湖，庾慧.慢性阻塞性肺疾病稳定期 TNF-α、IL-8 水平与中医证型相关性研究[J]. 山东中医药大学学报，2013，37（3）：208-209.

[17] 袁涛，王可.慢性阻塞性肺疾病患者肺功能与 C 反应蛋白的关系研究[J].海南医学，2009，20（7）：9-12.

[18] Gan WQ，Man SF，Sent hilsevan A，et al. Association between chronic obst ructive pulmonary disease and systmic inflammation：A systmic review and a meta-analysis[J].Thorax，2004，59（7）：574-580.

[19] 程莉，刘茜.老年AECOPD患者血浆 D-二聚体分析[J].重庆医学，2009，38（4）：847-848.

[20] Jeffery PK. Differences and similarities between chronic obstructive pulmonary disease and asthma[J]. Clinical & Experimental Allergy， 2015，29（s2）：14-26.

（收稿日期：2017-07-04）endprint