小剂量激素耐药的难治性支原体肺炎临床危险因素分析

张倩+周格

[摘要] 目的 探讨小剂量激素耐药的儿童难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）的临床指标，为早期干预治疗提供临床依据。 方法 选择2013年12月～2016年12月我院收治的86例儿童难治性支原体肺炎，根据糖皮质激素使用后症状是否改善分为耐药组（67例）和敏感组（19例）。比较两组的体温变化、实验室指标、混合感染情况、影像学检查结果，分析小剂量激素耐药的难治性支原体肺炎临床危險因素。 结果 与敏感组相比，耐药组患儿体温、WBC计数、中性粒细胞比例、CRP、LDH、血清铁蛋白、纤维蛋白原明显较高（P<0.001）；肺炎病程较长、混合感染率较高、累及肺叶以上较多、肺坏死率较高（P<0.05）。ROC的曲线中，CRP、中性粒细胞比例、LDH、血清铁蛋白、体温的最佳临界值分别为110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃，此时ROC曲线下面积（AUC值）分别为0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。各独立相关因素AUC值与ROC曲线参考值0.5相比较，差异有统计学意义（P<0.001）。结论 难治性肺炎支原体肺炎患儿如CRP≥110 mg/L、中性粒细胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清铁蛋白≥330 μg/L、体温≥40℃时提示可能小剂量激素耐药。

[关键词] 难治性肺炎支原体肺炎；大环内酯类；糖皮质激素；耐药

[中图分类号] R735.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0066-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical indices of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） in children resistant with low doses of hormone， and to provide clinical basis for early intervention. Methods 86 children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia treated in our hospital from December 2013 to December 2016 were chosen. According to whether the symptoms were improved after the use of glucocorticoid， the patients were divided into drug-resistant group （n=67） and drug-sensitive group （n=19）. The changes of body temperature， laboratory indices， mixed infection and imaging results were compared.The clinical risk factors of refractory mycoplasma pneumonia resistant with low-dose hormone were analyzed. Results The body temperature， WBC count， neutrophil ratio， CRP， LDH， serum ferritin and fibrinogen in the drug-resistant group were significantly higher than those in the drug-sensitive group（P<0.001） .The drug-resistant group had longer course of disease， higher mixed infection rate， more in involving lobes and higher lung necrosis rate（P<0.05）. The optimal cutoff values of CRP， neutrophil ratio， LDH， serum ferritin and body temperature were 110 mg/L， 0.78，480 IU/L， 330 μg/L and 40 ℃. And the area under the ROC curve （AUC values） were 0.894， 0.856， 0.803， 0.811 and 0.808， respectively. The AUC value and ROC curve reference value（0.5） in the relative correlation factor were compared， the differences were statistically significant（P<0.001）. Conclusion When CRP≥110 mg/L， neutrophil ratio ≥0.78， LDH≥480 IU/L， serum ferritin ≥330 μg/L， and body temperature ≥40℃， it is suggested that patients with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia may resistant with low doses of hormone.

[Key words] Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia； Macrolides； Glucocorticoid； Drug resistance

肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumonia pneumonia，MPP）是临床上常见的儿童肺炎之一[1]，其中大多数患儿对大环内酯类抗生素敏感，但也存在着少数患儿对大环内酯类抗生素不敏感，用药后病情无好转甚至进行性加重，患儿肺内病变加重、高烧不退、可出现肺外并发症等[2]，称为难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumonia pneumonia，RMPP）。RMPP患兒可发生闭塞性细支气管炎、遗留性肺不张、支气管扩张、坏死性肺炎等[3]，导致患儿后期发生反复性感染，严重影响患儿的治疗和预后。临床上RMPP常采用糖皮质激素联合抗生素等治疗，但有效剂量不统一[4]。本研究通过对2 mg/（kg·d）小剂量甲泼尼龙治疗是否敏感分为激素耐药组和敏感组，对比两组临床特征并进行分析，为临床上更合理使用糖皮质激素治疗RMPP提供依据。

1 资料及方法

1.1一般资料

选择2013年12月～2016年12月我院收治的86例儿童难治性支原体肺炎，肺炎支原体肺炎诊断标准[5]：（1）临床表现为咳嗽、发热等；（2）MP特异性IGM抗体滴度持续≥1∶160；（3）X光片、CT扫描等提示肺炎。难治性肺炎支原体肺炎的诊断标准[6]：在肺炎支原体肺炎的诊断基础上，正规使用大环内酯类抗生素治疗7 d，肺部影像和临床症状加重，高烧不退，CRP≥40 mg/L，肺CT或X线片见肺部大片、均匀的高密度实变影。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 （1）耐药组：使用2 mg/（kg·d）甲泼尼龙治疗1～2 d 后体温热峰无下降或者下降<1℃，3 d 后仍高温，影像学异常于5～7 d 后无明显改善甚至进展，86例儿童中有67例符合，其中男30例，女37例，年龄3.1～10.1岁；（2）敏感组：使用2 mg/（kg·d）甲泼尼龙治疗1～2 d 后体温下降为正常，CRP正常，影像学异常于5～7 d 后明显改善，病情于激素减停过程无反复。86例儿童中有19例符合，其中男10例，女9例，年龄3.3～10.6岁。两组性别、年龄构成比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2.2 检查 （1）观察激素使用后体温恢复的总热程、正常时间。（2）肺部影像学检查：X光片照射、CT检查。（3）实验室检查：入院24 h 内空腹抽取所有患者静脉血进行血常规、血沉试验（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白浓度（SF）、凝血功能相关检查、血生化检查、病原学检测等。

1.3观察指标

回顾性分析患儿的临床特点、肺部影像学表现及治疗效果等资料，实验室检查包括血常规、CRP、乳酸脱氢酶（LDH）、血清铁蛋白、纤维蛋白原。

1.4统计学方法

将本组研究数据录入SPSS 13.0行数据分析，计数资料行χ2检验，计量资料行t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。把耐药组和敏感组患儿间差异明显的临床特征作为诊断指标，以敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标绘制ROC的曲线，寻找最佳临界值，并计算出敏感度、特异度和准确性。

2 结果

2.1 耐药组和敏感组患儿临床特征比较

与敏感组相比，耐药组患儿体温、WBC计数、中性粒细胞比例、CRP、LDH、血清铁蛋白、纤维蛋白原明显较高（P<0.001）；肺炎病程较长、混合感染率较高、累及肺叶以上较多、肺坏死率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2五个诊断指标的ROC曲线分析

把耐药组和敏感组患儿间差异明显的CRP、中性粒细胞比例、LDH、血清铁蛋白、体温作为5个诊断指标，以敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标绘制ROC的曲线如图1所示，CRP、中性粒细胞比例、LDH、血清铁蛋白、体温的最佳临界值分别为110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃。CRP、中性粒细胞比例、LDH、血清铁蛋白、体温5个诊断指标ROC曲线下面积分别为0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。见封三图1。

2.3五个诊断指标的敏感度、特异度、准确性分析

取ROC曲线中最靠近左上角的一点，其灵敏度和特异度之和最大，诊断价值最高，做为预测激素疗效的临界值，而各独立相关因素AUC值与ROC曲线参考值0.5比较，差异均有统计学意义（P<0.001）。当CRP≥110 mg/L、中性粒细胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清铁蛋白≥330 μg/L、体温≥40℃时可能提示小剂量激素耐药。见表2。

3 讨论

临床上大多数肺炎支原体肺炎（MPP）患儿对大环内酯类抗生素敏感，但少数患儿用药后病情进行性加重，常表现为高烧不退、持续咳嗽，可出现肺外并发症等，为难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）[7]。RMPP患儿可发生闭塞性细支气管炎、机化性肺炎甚至肺纤维化等，导致患儿后期发生反复性感染，严重影响患儿的健康和预后[8]。肺炎支原体（MP）感染时呼吸道局部及全身过强的炎性反应可能是RMPP及大环内酯类疗效不佳的原因之一，糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抑制免疫反应等重要作用，目前主张对RMPP常采用糖皮质激素联合抗生素等治疗，有利于控制病情及缓解症状，现临床常使用2 mg/（kg·d）甲泼尼龙治疗[9]，但效果亦存在差异，部分治疗后效果不佳，认为该剂量糖皮质激素无法阻止闭塞性支气管炎和坏死性肺炎的发生[10]。因此，若能根据患儿的临床特征能够辨别该类患儿，则可指导临床糖皮质激素治疗，提高疗效，改善患儿预后。本研究通过对2 mg/（kg·d）甲泼尼龙治疗是否敏感分为耐药组和敏感组，对其两组进行临床特征分析，为临床上更合理糖皮质激素治疗RMPP提供研究依据。

3.1五个诊断指标升高可提示耐药

MP感染时呼吸道局部及全身过强的炎症反应如细胞介导免疫应答、高细胞因子血症及继发性免疫紊乱可能是RMPP的重要原因。CRP为机体在应激状态下产生的一种急性时相反应蛋白，血清 CRP 水平变化与疾病炎症反应及严重程度具有重要相关性，有研究表明CRP升高与RMPP严重程度正相关[3]。血清LDH活性对组织器官损害具有较高的灵敏度，是反映肺炎严重程度的重要指标。RMPP患儿血清LDH早期便出现明显增高[11]。本研究表明，当患儿CRP≥110 mg/L、中性粒细胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清铁蛋白≥330 μg/L、体温≥40℃时提示小剂量激素可能耐药。因此，在临床上，观察RMPP患儿的CRP、中性粒细胞比例、LDH、血清铁蛋白、体温水平，有利于诊断患儿对小剂量的糖皮质激素治疗是否敏感，因而可及时地做好补救的准备，阻断患儿病情的进一步加重，避免造成严重的后果，对临床上早期地、合理地救治RMPP患儿提供支持。

3.2加大激素治疗

耐药组患儿体温、WBC计数、中性粒细胞比例、CRP、LDH、血清铁蛋白明显较敏感组高（P<0.001），这提示了对2 mg/（kg·d）剂量下糖皮质激素治疗效果不佳的RMPP患儿体内存在过度免疫炎症反应；Akihiro Tamura[12]、You SY等[13]对于RMPP的治疗均应用了甲泼尼龙30 mg/（kg·d）静脉点滴，连用3 d，所有患儿均在用药后14 h 内体温降至正常，临床症状和影像学表现也大为改善，还缩短了住院天数，并且未发现激素的不良反应。因此，临床上对于全身炎症反应强烈，疾病进展迅速，且对于小剂量激素治疗效果不佳的，可加大糖皮质激素的剂量对该类患儿进行治疗。

3.3耐药组患儿存在凝血障碍，给予小剂量肝素抗凝治疗

耐药组的患儿肺炎病程较长、混合感染率较高、累及肺叶以上较多、肺坏死率较高（P<0.05），耐药组的患儿纤维蛋白水平明显升高（P<0.001）。提示了耐药组患儿体内凝血功能存在障碍，患儿肺部炎症持续、肺实变和支气管阻塞、内膜坏死等均可影响肺部的血流，实变的肺组织可压迫血管，可使该区域的血流中断减少[14]，从而影响糖皮质激素和大环内酯类的抗炎抗感染作用[15]。因此，临床上可给予该类患儿小剂量的肝素进行治疗，防治患儿血管凝血，从而更好地发挥糖皮质激素和抗生素的作用。另外，MP感染后导致支气管内膜坏死，纤毛和上皮细胞均受到损害，易继发细菌感染[16]，可加重患儿的病情。因此，可增加非大环内酯类的抗生素针对细菌感染进行治疗。

综上所述，一旦诊断了RMPP，在应用激素治疗之前，应对患儿的体温，肺部影像学表现、血清学检测进行评估，如果难治性肺炎支原体肺炎患儿体内的CRP≥110 mg/L、中性粒细胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清铁蛋白≥330 μg/L、体温≥40℃时，应注意可能小剂量激素治疗耐药。临床上应早期发现该类患儿，并给予较大剂量糖皮质激素、小剂量肝素和抗细菌感染治疗等，可以避免病情加重。

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