托珠单抗对肿瘤坏死因子—α拮抗剂反应不佳的和初治的类风湿关节炎患者的疗效评价

张挺+叶天申+李永吉+周海燕+周艳+朱小春

[摘要] 目的 比较托珠单抗在治疗使用肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗不佳的和初治活动性类风湿关节炎患者的疗效差异性。 方法 选取2014年10月～2016年6月确诊的类风湿关节炎患者40例，其中曾使用过肿瘤坏死因子-α拮抗剂反应不佳的转换组患者20例、初治的患者20例，联合甲氨蝶呤治疗，分别记录两组患者治疗前、治疗后第4、8、12周的临床症状、实验室指标变化及不良反应情况，并进行分析对比。 结果 两组患者治疗前、治疗后的各项临床症状及实验室指标均有明显改善，差异有统计学意义（P均<0.05）；初治组在第4、8、12周的血沉、DAS28评分显著低于转换组，差异有统计学意义（P均<0.05）；初治組在第8、12周的CRP显著低于转换组，差异有统计学意义（P均<0.05）；初治组患者第12周的疼痛评分显著低于转换组，差异有统计学意义（t=2.11，P<0.05）。 结论 托珠单抗能有效改善对肿瘤坏死因子-α拮抗剂反应不佳的和未曾使用过生物制剂患者的病情，但对后者的治疗效果更好。

[关键词] 类风湿关节炎；托珠单抗；肿瘤坏死因子；白介素-6

[中图分类号] R725.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0098-04

[Abstract] Objective To evaluate the effects of tocilizumab between patients with rheumatoid arthritis who switched from tumor necrosis factor-α inhibitors and those who were biologics-naive. Methods Totally 40 patients with rheumatoid arthritis from October 2014 to June 2016 were divided into switched group（20 cases）， naive group （20 cases）. The drugs were administered by infusion along with stable dose of methotrexate. Clinical variables， disease activity and adverse effects were evaluated at the baseline，4 weeks，8 weeks and 12 weeks after the treatment. Results There were significant statistical differences in the changes of clinical variables between pretherapy and post-treatment（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the erythrocyte sedimentation rate， disease activity score 28（DAS28）at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the CRP level at 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the patients assessment of pain at 12 weeks（t=2.11， P<0.05）. Conclusion Tocilizumab is safe，clinically effective for patients with inadequate responses to anti-TNF therapy and for those who are biologics-nave， and it is more effective among the latter.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Tocilizumab； Tumor necrosis factor； Interleukin-6

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。许多炎症因子参与了类风湿关节炎的发病机制[1]。现已知道肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）在疾病的发生过程中扮演着重要的角色，以它们为靶目标的治疗是目前新型的一种治疗方式。目前大约有29%～54%的类风湿关节炎患者对肿瘤坏死因子抑制剂治疗效果欠佳[2-4]，针对这一部分患者需要有新的治疗方案。托珠单抗是针对白介素-6受体的人源化单克隆抗体于2013年11月在国内上市，目前被认为治疗类风湿关节炎是有效和安全的[5，6]。

目前认为对肿瘤坏死因子抑制剂治疗效果欠佳的患者，转换到使用托珠单抗药物治疗，也能明显改善患者的病情并具有较高的安全性[7]。但目前国内对初次使用托珠单抗治疗和转换过来的患者治疗疗效对比的文章较少有报道。故本研究通过这一角度的对比使我们进一步了解托珠单抗的作用特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月～2016年6月在温州医科大学附属第一医院确诊的高度活动的类风湿关节炎患者40例，其中有20例曾经使用过肿瘤坏死因子-α拮抗剂，且疗效不佳。所纳入的病例均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准[8]，且具有不良预后因素、疾病活动度评分（disease activity score，DAS28）均属于高度活动（DAS28≥5.1）。不良预后因素指标为：①基线期存在骨侵蚀；②类风湿因子或抗CCP抗体阳性；③功能受限；④关节外表现。排除标准：①有严重的心、肝、肾等重要脏器病变者；②有胃肠道出血及十二指肠溃疡疾病者；③孕妇及哺乳期患者；④结核、乙型病毒性肝炎及其他严重感染、肿瘤、神经系统的脱髓鞘病变；⑤过敏体质的患者。

所有患者分为初治组（20例）、转换组（20例）。初治组男3例，女17例，年龄26～66岁，平均（49.70±14.34）岁；转换组男1例，女19例，年龄22～65岁，平均（47.35±11.68）岁。托珠单抗转换组20例患者，入组前其中使用益赛普11例，类克7例，修美乐2例。两组患者在年龄、性别、病程、治疗前各项临床及实验室指标、类风湿关节炎疾病活动度评分（DAS28）等基线资料上差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均接受托珠单抗治疗，托珠单抗（商品名为雅美罗，上海罗氏制药有限公司，每支 80 mg，批准文号S20130022）8 mg/（kg·次），每4周1次，靜脉滴注。两组同时予以甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司生产，规格：2.5 mg/片，国药准字H31020644）口服治疗，10 mg，每周1次。所有患者允许同时使用一种非甾体抗炎药，并辅以补充叶酸、护胃等对症治疗。

1.3 观察指标

定期随访，以首次给药后的第4、8、12周给药时间点作为各项观察指标的判定点。观察指标主要包括（1）临床和实验室指标：关节压痛数及关节肿胀数（采用简化的28个关节）、晨僵时间（分钟）、血沉、C反应蛋白。（2）各项评分指标：休息痛（视模拟标尺法，VAS评分）、医生和患者对疾病活动总体评价（VAS评分）、健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ：参照斯坦福大学Bruce教授[9]制定的HAQ要求的内容于治疗前后逐一填表评估获得）、疾病活动性评分（DAS28评分以28个关节计分，参照Prevoo[10]和Smolen[11]的研究。DAS28≥5.1表示疾病重度活动；3.2≤DAS28<5.1表示中度活动；DAS28<3.2表示疾病轻度活动；DAS28<2.6表示疾病缓解）。

1.4安全性评价

观察患者用药过程中及用药后反应并定期检查血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图、胸片和血压等指标以观察不良反应及其病情转归情况。

1.5统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件进行统计学处理，数据经正态分布检验后，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，同组样本处理前后不同时间点比较采用配对t检验；两组间资料的比较采用两独立样本t检验。对不符合正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，采用两样本比较的Mann-Whitney U检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者治疗前后临床和实验室指标比较

两组患者在使用托珠单抗的第4、8、12周时，血沉、C反应蛋白、关节肿胀及压痛数、晨僵时间较基线时改善明显，差异具有统计学意义（P均<0.05）。初治组在第4、8、12周时的血沉显著低于转换组（Z值分别=-2.69、-3.55、-3.11），差异具有统计学意义（P均<0.05）。初治组在第8、12周时的CRP显著低于转换组（Z值分别=-2.55、-2.40），差异具有统计学意义（P均<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后各项评分比较

两组患者在使用托珠单抗的第4、8、12周时，疼痛评分、患者及医生疾病活动总体评分、HAQ评分及DAS28评分较基线时改善明显，差异具有统计学意义（P均<0.05）。初治组在第4、8、12周时的DAS28评分显著低于转换组（t值分别=2.40、3.81、3.03），差异具有统计学意义（P均<0.05）。初治组在第12周时的患者疼痛评分显著低于转换组，差异有统计学意义（t=2.11，P<0.05）。见表2。

2.3不良反应

两组患者均无严重药物不良反应发生，两组患者中各出现1例肝功能轻度异常，转换组出现2例轻度的上呼吸道感染，主要表现为流涕和咽痛，上述不良反应经对症处理后好转，未影响继续使用托珠单抗治疗。

3 讨论

类风湿关节炎是一个比较常见的疾病，我国的流行病学调查资料显示发病率为0.3%左右。类风湿关节炎具有高度的致残性，目前对类风湿关节炎的治疗目标不仅是缓解症状和体征，更加注重的是延缓或阻止关节结构的破坏进展，以保持正常的关节功能[12]。联合改善病情抗风湿药（DMARDS）治疗和使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗是目前临床工作过程中较常用的治疗方案，可以延缓关节组织的破坏、减少病情反复发作，但事实在工作过程中存在一部分病人对DMARDS和肿瘤坏死因子抑制剂反应欠佳的病人，少部分患者可能对其无应答。

虽然目前类风湿关节炎的发病机制尚不完全清楚，但白介素-6在疾病的进展过程中有着重要的地位[1]，白介素-6是一种重要的促炎因子，可由单核细胞、内皮细胞、间充质细胞等多种细胞产生。在类风湿关节炎患者的血液及关节滑液中高度表达，其在类风湿关节炎的免疫系统活化、关节和软骨破坏及全身症状中发挥重要的作用[13，14]。托珠单抗为重组人源化抗人白介素-6受体单克隆抗体，特异性地结合可溶性及膜性白介素-6受体结合阻断信号转导，从而抑制白介素-6受体活性，达到治疗类风湿关节炎的目的[15]。

目前有观点认为托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗在疗效方面可能更优于托珠单抗单用药物治疗[16]，但也存在不同的观点[17，18]，本研究还是给予了联合治疗。通过本研究可以发现托珠单抗联合甲氨蝶呤可以明显改善高度活动的类风湿关节炎患者，也能明显改善那些对肿瘤肿瘤坏死因子抑制剂治疗效果欠佳的患者。但两组之间在同一时间点，托珠单抗在降低初治患者的血沉、CRP和疾病活动评分方面，都优于转换组患者；在12周的时候，托珠单抗能更明显的改善初治患者的疼痛症状，这些优点与国际上的一些文献报道有一定的共同点[7，19，20]。白介素-6参与了肝脏急性期蛋白的合成和造血前体细胞的增值和分化[21]，故托珠单抗能明显降低炎症指标如血沉、CRP等。2016年EULAR推荐：生物DMARDS应与一种传统DMARDS联合使用，对于无法使用传统DMARDS作为联合用药的患者，托珠单抗可以优先选择；如果一种肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败，可考虑选用其他机制的肿瘤坏死因子抑制剂。本研究提示如果肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败，可以优先考虑托珠单抗治疗。

感染是生物制劑治疗类风湿关节炎重点关注的问题。本研究过程，观察到的不良反应以上呼吸道感染和轻度的肝损害为主，多为轻中度的，均在对症处理后逐渐恢复，无严重不良反应，与国外报道结果一致[22]。

综上所述，托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗能更快的降低患者的炎症指标和改善患者的病情，且安全性高。托珠单抗在临床工作过程中，可作为改善病情抗风湿药和肿瘤坏死因子抑制剂治疗效果不佳的类风湿关节炎患者的另一个有效治疗选择。

[参考文献]

[1] McInnes IB，Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med，2011，365（23）：2205-2219.

[2] Bathon JM，Martin RW，Fleischmann RM，et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med，2000，343（22）：1586-1593.

[3] Maini RN，Breedveld FC，Kalden JR，et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1998，41（9）：1552-1563.

[4] Gaffo A，Saag KG，Gurtis JR. Treatment of rheumatoid arthritis[J]. Am J Health Syst Pharm，2006，63（24）：2451-2465.

[5] Weinblatt ME，Kremer J，Cush J，et al. Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs：Twenty-four-week results of an open-label，clinical practice study[J]. Arthritis Care Res，2013，65（3）：362-371.

[6] Yazici Y，Curtis JR，Ince A，et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：The ROSE study[J]. Ann Rheum Dis，2012，71（2）：198-205.

[7] Bykerk VP，Ostor AJ，Alvaro-Gracia J，et al. Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs and/or TNF inhibitors：A large，open-label study close to clinical practice[J]. Ann Rheum Dis，2012，71（12）：1950-1954.

[8] Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[9] Bruce B，Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire：Dimensions and practical applications[J]. Health Qual Life Outcomes，2003，1：20.

[10] Prevoo ML，van't Hof MA，Kuper HH，et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1995，38（1）：44-48.

[11] Smolen JS，Breedveld FC，Eberl G，et al. Validity and reliability of the twenty-eight-jiont count for the assessment of rheumatoid arthritis activity[J]. Arthritis Rheum，1995，38（1）：38-43.

[12] 張锦花，殷海波，白石. 类风湿关节炎的病因病机与治疗研究进展[J]. 风湿病与关节炎， 2013，2（7）：62-66.

[13] Dayer JM，Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis：The interleukin-6 receptor[J]. Rheumatology （Oxford），2010，49（1）：15-24.

[14] Nishimoto N. Interleukin-6 as a therapeutic target in candidate in-flammatory diseases[J]. Clin Pharmacol Ther，2010，87（4）：483-487.

[15] Hashizume M，Tan SL，Takano J，et al. Tocilizumab a humanized anti-IL-6R antibody，as an emerging therapeutic option for rheumatoid arthritis：Molecular and cellular mechanistic insights[J]. Int Rev Immunol，2015， 34（3）：265-279.

[16] Maini RN，Taylor PC，Szechinski J，et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist，tocilizumab，in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate[J]. Arthritis Rheum，2006，54（9）：2817-2829.

[17] Izumi K，Kaneko Y，Yasuoka H，et al. Tocilizumab is clinically，functionally，and radiographically effective and safe either with or without low-dose methotrexate in active rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to DMARDs and/or TNF inhibitors：A single-center retrospective cohort study（KEIO-TCZ study） at week 52[J]. Mod Rheumatol，2015，25（1）：31-37.

[18] Dougados M，Kissel K，Sheeran T，et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders：24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis（ACT-RAY）[J].Ann Rheum Dis，2013，72（1）：43-45.

[19] Strand V，Burmester GR，Ogale S，et al. Improvements in health-related quality of life after treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis refractory to tumour necrosis factor inhibitors：Results from the 24-week randomized controlled RADIATE study[J]. Rheumatology（Oxford），2012，51（10）：1860-1869.

[20] Wakabayashi H，Oka H，Nishioka Y，et al. Do biologics-naive patients with rheumatoid arthritis respond better to tocilizumab than patients for whom anti-TNF agents have failed？A retrospective study[J]. Clin Exp Rheumatol，2011， 29（2）：314-317.

[21] Brandao FM，Coelho P，Pinto P，et al. Tocilizumab-a new step in rheumatoid arthritis treatment[J]. Acta Reumatol Port，2010，35（3）：302-312.

[22] Genovese MC，Mckay JD，Nasonov EL，et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study[J]. Arthritis Rheum，2008， 58（10）：2968-2980.