加味芍药甘草汤对神经病理性疼痛伴抑郁患者的效果观察

时间：2024-05-13

王传光　张娟　陈礼平　谢晓燕　马千　雷李培　吴炜

[摘要] 目的通过加味芍药甘草汤在神经病理疼痛（neuropathic pain，NP）伴抑郁患者中的应用，进一步探讨该方在带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）的治疗效果。方法选择在浙江中医药大学第一临床医学院和丽水市中心医院疼痛门诊2015年5月～2016年5月接受治疗的PHN伴抑郁患者86例，采用随机数字表法将其分为两组，每组43例。A组采用加巴喷丁（GBP）+阿米替林（AMI）治疗，B组采用GBP+AMI+加味芍药甘草汤治疗。分别记录各组用药前（T1），用药后第1周（T2）、第2周（T3）、第3周（T4）的疼痛评分、抑郁程度评分、生活质量评分等评价指标及疼痛治疗期间的不良反应等。结果 A组患者在年龄、性别等一般资料方面与B组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。B组患者在GBP日均用量上显著少于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。在患者治疗的愈显率上比较，A组总愈显率为74.42%，明显低于B组的97.67%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后B组患者的抑郁状态、VAS评分、生活质量评分及不良反应等与A组同时点比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论加味芍药甘草汤能够舒筋缓急，活血止痛，辅西药GPB与AMI应用于PHN患者的治疗中，能有效减轻患者的疼痛，在有效抗抑郁治疗的同时，提高PHN的愈显率，改善患者的生活质量。

[关键词] 芍药甘草汤；神经病理性疼痛；带状疱疹后神经痛；抑郁

[中图分类号] R752.12 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）31-0114-05

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是因神经系统原发和（或）继发性损害、功能障碍或紊乱所引起的慢性病理性疼痛[1]，患者由于长期受身体和精神上的双重压力容易伴发抑郁症表现[2]，目前尚缺乏非常有效的治疗措施[3]。带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是NP中最为常见的一种，常伴有焦虑症状，是PHN发病后最常见的并发症[4]。近年来随着疾病研究不断深入，人们发现中医治疗在慢性神经病理性疼痛治疗中占有一定优势，为此我们采用加味芍药甘草汤联合阿米替林（amitriptyline，AMI）、加巴喷丁（gabapentin，GBP）应用于PHN患者的治疗中，取得较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在浙江中医药大学第一临床医学院和丽水市中心医院疼痛门诊2015年5月～2016年5月期间接受治疗的伴有不同程度抑郁症状的PHN患者86例，采用随机数字表法将患者分为GBP+AMI治疗的A组和GBP+AMI+加味芍药甘草汤治疗的B组，每组43例。本研究经医院伦理委员会审查通过，治疗前详细告知患者有关于GBP、AMI与加味芍药甘草汤的可能收益与风险，并与患者签署临床药物观察知情同意书。A组与B组的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①带状疱疹急性发作后疼痛持续存在4周以上[5]；②疱疹皮损已治愈，但仍伴有局部持续性、剧烈疼痛；③患PHN且伴抑郁存在的患者（由汉密顿抑郁状态量表测定）。

1.2.2 排除標准 ①有严重全身系统疾病；②中途退出或不自愿参加研究者；③伴有严重心、肝、肾疾病伴有用药禁忌的患者；④其它不明原因的的疼痛性疾病；⑤接受其它中医、中药治疗或不按要求服药的。

1.3 方法

1.3.1 药品选择选用常州第四制药有限公司生产的阿米替林（AMI）糖衣片，国药准字H32023764，25 mg/片；江苏恒瑞医药公司生产的加巴喷丁胶囊（GBP），国药准字H20050271，300 mg/粒；芍药甘草汤统一由医院药房煎制成300 mL/袋。

1.3.2 加味芍药甘草汤的处方配制选择白芍20 g，甘草8 g，延胡索10 g，丹参15 g为加味芍药甘草汤内服；根据患者临床症候进行辨证论治，应用芍药甘草汤随证加减[6]。依照患者发病部位，选加引经药，如头颈部疼痛加蔓荆子；躯干部疼痛加瓜蒌皮；上肢疼痛加桑枝；下肢疼痛加木瓜。

1.3.3 给药方法 A组：阿米替林（AMI）起始剂量为单次口服12.5 mg，3 d后加量至25 mg每日两次，要求每日最大剂量达25 mg后不再增加。加巴喷丁（GBP）给药也从低剂量开始，要求患者在第1个24 h内口服剂量300 mg，第2天300 mg/次，每天2次，第3天达到每次300 mg，每天3次，以后可根据病情及耐受情况间隔2～4 d可以再适当增加剂量300 mg/24 h （最大剂量1200 mg/24 h）至用药到第4周即观察期末为止。B组：在采用与A组相同治疗方案的基础上服用加味芍药甘草汤，统一在医院煎药房由专人用水煎制成300 mL，每天煎制1剂，分2次（早、晚）温水服用。所有参与研究的患者均需按研究要求服用相应药物治疗，并达到4周为一个疗程。

1.4 观察指标

连续监控患者抑郁（焦虑）状态、疼痛程度、生活质量、药物不良反应等情况，并开展回院随访调查。记录对用药前（T1），用药后第1周（T2）、第2周（T3）、第3周（T4）相关数据与评价指标以及治疗前、治疗后1、2、4周与疼痛治疗相关的各项内容与不良反应等。

1.5 评价指标

1.5.1 疗效评价[7] 痊愈=完全缓解例数/本组总例数×100%：疗效指数≥90%；显效=明显缓解例数/本组总例数×100%：疗效指数在70%～89%之间；有效=中度缓解例数/本组总例数×100%：疗效指数在45%～69%之间；无效=稍有缓解列数/本组总例数×100%：疗效指数<45%；愈显率=中度缓解例数+明显缓解例数+完全缓解例数/本组总例数×100%。

1.5.2 抑郁状态评分应用汉密顿抑郁状态量表[8]（HAMD-17）进行评分。

1.5.3 疼痛评分通过视觉模拟评估法（visualanalogscale，VAS）[9，10]，比较两组患者治疗前后VAS评分。评分7～10分为患者有强烈的疼痛，镇痛无效需要改用其它治疗方法；评分4～6分为患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；评分3分以下为有轻微的疼痛，镇痛良好；评分0分为患者表现为无疼痛发生，不影响生活与工作。

1.5.4 生活质量评分采用0～10分评方法进行量化评分[11，12]；将评分10分确认为最差，评分6～9分为生活质量得到一些改善，但仍存在一些不方便，评分1～5分为生活质量改善明显，生活基本不受影响，0分为最好。

1.6 统计学方法

严格按照研究规定分类登记数据，所有数据采集后统一录入EXCEL表中，使用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料以[n（%）]表示，比较用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，重复测量设计的计量资料采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者愈显率比较

参与本研究86例患者中无患者因药物不良反应、镇痛不足等问题而停止用药或脱离研究观察。A、B两组患者在GBP日均用量上比较：B组（750±110）mg的总用药量显著低于A组患者（1113±97）mg，差异有统计学意义（t=16.23，P<0.05）。两组患者治疗的愈显率均在80%以上，但A组总愈显率为74.42%，显著低于B组的97.67%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组患者不同时点VAS评分比较

A组患者T1时点的VAS评分与B组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。T2时点起两组患者的VAS评分较T1时点下降，至T4时点VAS评分降至最低，T2、T3、T4时点A组患者的VAS评分与B组患者比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3两组患者不同时点生活质量评分比较

A组患者T1时点的生活质量评分与B组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。自T2时点起两组患者的生活质量评分均开始下降，A组至T3时点生活质量评分降至最低，T4时点后又有所升高；B组自T2时点起生活质量评分开始降低，直至T4时点降到最低。在T2、T3、T4时点B组患者生活质量评分与A组同时点比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4两组患者不同时点抑郁评分比较

T1、T2时点A组患者的评分与B组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组自T2时点起抑郁评分较T1时点开始下降，A组至T3时间点抑郁状态评分降至最低，T4后又有所升高；B组自T2时点起抑郁评分开始下降，至T4时降到最低。B组患者在T2、T3、T4时点与A组患者比较，其抑郁评分下降更为显著，A组与B组同时点抑郁状态评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5两组患者不良反应发生情况比较

在首次抑郁评分中确认有3例患者由于不能长期耐受疼痛的折磨而出现过自杀的念头，经治疗后均得到好转。A组共20例患者出现不同程度的以口干、恶心、嗜睡、眩晕、视物模糊为主的表现，B组发生9例。B组患者不良反应的总发生率显著低于A组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

3讨论

近年来NP越来越得到医学研究者的关注，由于发病机制尚不清，缺乏有效的治疗措施。以PHN为代表的这类患者长期遭受疼痛的折磨，严重影响患者的生活质量[13，14]，调查研究认为60岁以上老年患者此类并发症的发生率高达65%[15]，临床上却只能依靠药物治疗来改善或提高生活质量[16]。中药具有作用温和、持久、不良反应少等特点，用于治疗疼痛已有上千年的历史，为此PHN也可以通过中药辅助西药联合应用进行治疗[17]。

芍药甘草汤出自《伤寒论》又名甲乙化土汤，系张仲景为伤寒误汗亡阳、阳复后脚挛急证而设[18]。此方由芍药、甘草2味药组成。芍药酸苦微寒，益陰养血；炙甘草甘温，补中缓急，二药合用，酸甘化阴，阴液恢复，筋脉得养，挛急自缓[19]。芍药甘草汤为缓急、镇痛的基本方，为此加味芍药甘草汤在治疗PNH方面也有明显的效果[20]。研究认为该药可随着剂量不同起着双向调节的作用，即一方面可松弛痉挛、缓解疼痛，另一方面又可起兴奋促进作用[21，22]。相关文献证明[23，24]，芍药甘草汤具有镇静、抗炎、解痉、活血之良好功效[25]，能产生明显抗炎镇痛作用[26]。亦有研究表明，该方还能通过干预环氧化酶-2-前列腺素E2-环磷酸腺苷通路起到镇痛功效[27]。郑冬明等[28]通过研究认为芍药甘草汤有效降低免疫细胞因子IL-1β、IL-6、TN-α水平，有效抑制大鼠的热痛敏和机械痛敏而产生较好的镇痛效果。本研究在采用该方的同时还加入丹参、延胡索两药，起具有养血、活血、化瘀、止痛之功效，并针对患者发病的不同部位予以选用引经药配伍，可使患者正气恢复，解除瘀滞，起到镇痛辅助之功效。

GBP和阿米替林是可以通过调节神经功能而发挥止痛作用，是多项国际指南推荐的用于神经病理性疼痛治疗的一线用药物[29]，但剂量较大容易引起不良反应，如GBP主要是眩晕，嗜睡；而AMI应用后常会导致的多汗、口干、便秘等，为此临床上较少单独用于治疗[30]。本研究将GBP与AMI联合应用于PNH和抑郁共病的患者，有效降低PHN患者VAS评分，改善患者的生活质量。特别是B组患者加用加味芍药甘草汤治疗后，患者的VAS评分、生活质量评分、抑郁状态评分都较A组患者得到显著改善，提高了患者的生活质量。给予加味芍药甘草汤的B组患者愈显率显著高于A组，减少了患者服用GBP的使用量，降低了治疗期间不良反应发生。由于PN患者所产生的各种痛证，疼痛剧烈[31]，容易耗伤正气，重者可以导致气机逆乱，甚至厥逆发生。从中医角度分析，本研究中该方内的芍药具有养血敛阴、柔肝止痛之效，而甘草具有益气缓急的功能，二者镇静、止痛，辅助以丹参加味，能祛瘀生新，消肿止痛，加味后的芍药甘草汤起到了可养血柔肝，健脾利湿，活血通络，消肿止痛的效果。通过结合不同部位后遗的疱疹痛，针对性地采取加味引经药物治疗，做到标本兼治，起事半功倍的效果[32]。从西医角度分析，与芍药和甘草配伍后可提高芍药甙及甘草酸、甘草次酸的溶出率和利用率，两者配伍后有增效趋势[33]。另有研究认为[21，34，35]，将附子汤与芍药甘草汤提取物合用，能抑制甲醛溶液引起的Ⅰ相及Ⅱ相疼痛，降低冰醋酸疼痛模型小鼠血清中和脊髓中的一氧化氮、前列腺素的含量，增加超氧化物歧化酶的活性；其镇痛作用可能与一氧化氮、前列腺素改变有关。另有研究证实，该方能通过干预环氧化酶-2-前列腺素E2-环磷酸腺苷通路起到镇痛功效[36]。足见加味芍药甘草汤在神经病理性疼痛伴抑郁共病患者的应用具重要的临床意义。

综上所述，PHN的发生与劫伤气阴，邪去正虚有关[37]，年长体弱者易患，常因正气不足，经络失于阴血滋润，导致最致不荣则痛的问题发生。通过采用芍药甘草汤加味舒筋缓急，活血止痛，佐丹参、延胡索养血活血、化瘀止痛，使经络得养而止痛，辅助以西药GPB与AMI合用后效果明显[38]。治疗中本文根据病变部位不同，则选用相应引经药适当调整方剂，让诸药相合，使气阴得复，经络得养，瘀滞得除，不仅让患者的疼痛得到缓解，在有效抗抑郁治疗的同时，提高了愈显率，改善了患者的生活质量。

[参考文献]

[1] 神经病理性疼痛专家组. 神经病理性疼痛诊治专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志，2016，22（3）：161-167.

[2] 舒京平，欧红霞. 是否伴有慢性疼痛的抑郁症对照研究[J].临床精神医学杂志，2009，19（2）：104-105.

[3] Baron R，BinderA，Wasner G. Neuropathicpain：Diagnosis，pathophysiologicalmechanisms，and treatment[J]. Lancet Neurol，2010，9（8）：807-819.

[4] 童爱群，胡洪进. 加巴喷丁联合阿米替林治疗老年带状疱疹后神经痛效果观察[J]. 中国乡村医药杂志，2013， 20（20）：31-32.

[5] 王家双. 带状疱疹后神经痛临床诊疗中国多学科专家共识解读[J]. 实用疼痛学杂志，2016，16（2）：139-142.

[6] 肖卫棉，何翠英. 芍药甘草汤加味治疗带状疱疹后遗神经痛疗效观察[J]. 新中医，2013，45（7）：76-78.

[7] 刘璐，赵桂芝，柯杰. 评价正畸治疗结果及疗效指数的研究进展[J]. 北京口腔医学，2015，（4）：235-237.

[8] 覃晓波，梁佳，孙中波，等. 广泛性焦虑患者治疗前后心率变异性与汉密顿量表相关研究[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2010，31（21）：3370-3372.

[9] 兰培丽，孟凌新. 椎旁阻滞联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液治疗带状疱疹神经痛的临床疗效[J]. 中国老年学杂志，2011，31（17）：3240-3242.

[10] 邓小明，姚尚龙，于布为，等. 现代麻醉学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2014：2293-2294.

[11] 李丹，杨晶. 老年肝阳上亢型高血压的患者抑郁、焦虑状态评分及心理护理需求调查[J]. 中国老年保健医学，2013，11（6）：103-104.

[12] 朱冬兰. 乳腺癌患者术后生活质量调查及相关影响因素分析[J]. 中华全科医学，2014，12（11）：1874-1876.

[13] 闫成，薛洪源，蔡长春. 1例带状疱疹膝状神经节综合征患者的药学监护[J]. 中国药师，2012，12（8）：1177-1179.

[14] GanEY，TianEA，Tey HL. Management of herpes zoster and post-herpetic neuralgia[J]. Am J Clin Dermatol，2013， 14（2）：77-85.

[15] 王梅芳，王雪松，赵一栋，等. 普瑞巴林联合曲马多在老年患者带状疱疹后遗神经痛的临床研究[J]. 临床麻醉学杂志，2012，28（11）：1065-1096.

[16] Ke M，Yingghui F，Yi J，et al. Efficacy of pulsed radiofrequency in the treatment of thoracic postherpetic neuralgia from the anguluscostae：Arandomized，double-blinded，controlled trial[J]. Pain Physician，2013，16：15-25.

[17] 张娟，郑晖，郭小文，等. 芍药甘草汤有效组分对慢性坐骨神经结扎大鼠机械痛敏和热痛敏的影响[J]. 中华中医药学刊，2012，30（7）：44-46.

[18] 石红. 芍药甘草汤治疗运动性疼痛验案举隅[J]. 浙江中医，2016，51（7）：518-519.

[19] 张科庄. 芍药甘草汤加味治疗指屈肌腱腱鞘炎探析[J]. 光明中医，2015，30（10）：2150-2156.

[20] 刘国峰. 芍药甘草汤治疗带状疱疹神经痛后遗症临床观察[J]. 临床医药文献杂志，2015，2（3）：517-518.

[21] 張保国，刘庆芳. 芍药甘草汤方剂学实验研究[J]. 中成药，2012，34（7）：1355-1358.

[22] 赵志强，仝允辉. 芍药甘草汤加味治疗坐骨神经痛42例[J]. 中医研究，2014，27（2）：40-41.

[23] 晏玫，梁泽容. 红光联合护理干预及药物治疗糖尿病合并带状疱疹神经痛的疗效观察[J]. 激光杂志，2014，28（6）：84-85.

[24] 胡文慧，姚彦. 带状疱疹神经痛142例对比治疗临床观察[J]. 陕西医学杂志，2011，40（8）：1063-1064.

[25] 李群伟. 芍药甘草汤加味治疗急性痛症验案[J]. 中国中药症，2015，24（6）：1124-1125.

[26] 倪广，晓韩娟，岳崴，等. 芍药甘草汤治疗踝关节骨髓水肿综合征临床研究[J]. 河北中医药学报，2015，30（2）：38-39.

[27] 丘振文，唐洪梅，罗丹冬，等. 芍药甘草汤干预COX2-PGE2-cAMP通路的止痛分子机理研究[J]. 新中医，2012， 44（5）：136-137.

[28] 郑冬明，张娟，王锐，等. 芍药甘草汤有效组分对慢性坐骨神经结扎大鼠IL-6、IL-1β、TNF-α的影响[J]. 中华中医药学刊，2013，31（4）：552-553.