温阳化瘀法治疗特发性肺间质纤维化的临床研究

王庆军

[摘要] 目的 观察温阳化瘀法治疗阳虚血瘀型特发性肺间质纤维化的疗效。 方法 80例阳虚血瘀型特发性肺间质纤维化受试者，均来自2014年1月～2015年9月间我院呼吸科门诊及病房。将受试者随机分为两组，对照组患者口服乙酰半胱氨酸片0.6 g tid，试验组在对照组干预基础上服用温阳化瘀方日1剂，两组患者均以治疗一个月为一疗程，共治疗三个疗程。检测治疗前后两组患者胸部HRCT、6 min步行试验（6MWT）及血氧饱和度下降分数，评判患者生活质量。 结果 治疗结束后，与对照组比较，试验组患者6 min步行试验评分[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]及血氧饱和度下降分数[（1.08±0.35） vs 1.72±0.46）]， 生活质量[（51.52±4.68） vs（43.74±8.92）]方面均有明显改善，差异具有统计学意义（P<0.05）；试验组患者胸部HRCT与对照组比较[（16.99±5.34） vs （17.12±4.95）]，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 温阳化瘀法可改善特发性肺间质纤维化患者临床症状、提高患者生存质量，但不能改善患者胸部CT表现。

[关键词] 温阳化瘀法；特发性肺间质纤维化；阳虚血瘀型；6 min步行试验；血氧饱和度；生活质量

[中图分类号] R259 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）05-0129-04

特发性间质性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）从属于弥漫性实质性肺疾病[1]（DPLP），是一组发病原因不明确，以肺实质受到不同形式和程度的炎症和纤维化损害为特点的疾病。近年来IPF的发病率随着工业化的发展呈逐年上升趋势[2]，因其病因和发病机制不清，尚无特殊的治疗方法，严重威胁着人们的健康[3]。IPF是特发性间质性肺炎最常见的类型[4]，占47%～71%。传统治疗以糖皮质激素和细胞毒类药物为主[5]，也仅在疾病早期或纤维化活动期方可收到一定的疗效，且毒副作用明显。因此，寻求更为理想的药物以延缓或抑制纤维化进程，改善患者生存质量，延长生存期，降低病死率已成为急需解决的重要医学课题之一。中药以其毒副作用小、不产生耐药性和依赖性等优点，在治疗特发性间质性肺炎方面具有独特优势。本课题运用温阳化瘀法治疗阳虚血瘀型IPF患者，采用随机对照临床试验，评价其治疗IPF的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2015年9月间泰安市中医医院呼吸科门诊及病房患者80例，符合特发性肺纤维化诊断标准，中医辨证属阳虚血瘀型。年龄18～65岁，采用随机对照双盲临床试验方法分为试验组和对照组。试验组43例，男23例，女20例；平均年龄（60.51±6.82）岁；平均病程（1.86±0.46）年；对照组37例，男19例，女18例；平均年龄（59.23±6.91）岁；平均病程（1.69±0.54）年。两组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 西医诊断标准 2011年3月，美国胸科学会（ATS），欧洲呼吸学会（ERS），日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会在AM J Respir crit care Med杂志联合发表了《基于循证医学证据的IPF诊治指南》[6]。根据该指南，本次试验制定诊断标准如下：将高分辨CT（HRCT）影像学所见作为诊断IPF最重要的依据，强调HRCT影像学表现为典型寻常性间质性肺炎。HRCT的诊断标准：①病变主要位于胸膜下和肺基底部；②病变呈网格状；③蜂窝状改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张；④无7种不符合UIP表现的任何1条。HRCT不符合UIP的7种特征：①病变主要分布于上、中肺；②病变主要沿支气管血管束分布；③广泛的磨玻璃样影（范围超过网格影）；④大量微结节（双侧，上肺分布为主）；⑤散在的囊泡影（多发，双侧，远離蜂窝肺区域）；⑥弥漫性马赛克征/气体陷闭（双侧、三叶或多肺叶受累）；⑦支气管肺段/肺叶实变。除外其他疾病。

1.1.2 中医诊断标准 参照中医药学院教材《中医内科学》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘证”等章节，拟定以下标准：气短，动则喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便数或遗尿，舌质暗红或紫暗，舌下脉络丛曲张，苔少或剥脱，脉虚或细涩。

1.1.3 纳入与排除标准 ①纳入标准：符合上述诊断标准，即可纳入试验病例。②排除标准 对本试验药物过敏者；合并有严重的心脑血管、肝、肾、造血系统及糖尿病等疾病的患者；各种精神类疾病者；严重创伤或大手术者；符合纳入标准，但未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判断者；不能合作或正在参加其他药物试验者。

1.1.4 病例的剔除和脱落 未能按规定服药及接受相关治疗，无法判断疗效以及资料不全等影响疗效判断者；观察中出现自然脱离、失访者；受试者依从性差、发生严重事件或对药物及相关治疗过敏者，不宜继续接受试验病例，自行退出者，均视为脱落者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 温阳化瘀方药物组成熟地黄20 g，鹿角胶10 g、麻黄6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，当归10 g，红景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，丝瓜络10 g。上述13味药物加水1000 mL，浸泡1 h，水煎至300 mL，分早晚两次温服。

1.2.2 给药方法 对照组：乙酰半胱氨酸片（海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326，0.2 g/片）0.6 g tid，如有明显气短及胸部CT表现渗出明显者可酌情口服强的松，如有明显感染者酌用抗生素。试验组：在对照组的基础上加用温阳化瘀方日1剂，水煎300 mL，分早晚两次温服。两组患者均以治疗后一个月为一疗程，共行三个疗程治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 胸部HRCT[8] 记录两组患者治疗前后评分。胸部HRCT评分标准：比较两组患者治疗前后评分，评分标准按照左肺和右肺上野、中野、下野分别评定[9]：1分：呈网状改变；2分：磨玻璃状；3分：斑片状模糊影；4分：小片状模糊影（<30%）；5分：囊状肺、蜂窝肺。

1.3.2 6 min步行试验[10] （6MWT）及血氧饱和度下降分数：选择一段约30 m长的无人干扰的病房走廊作为受试场所，标定起点和折返点，准备必要的测试设备，受试者试验前2 h内避免剧烈运动，测试结束时测量并记录受试者的6 min步行距离、测试前后血氧饱和度值，记录两组患者治疗前后评分6 min步行试验（6MWT）及血氧饱和度下降分数。血氧饱和度下降分数=（测试前血氧饱和度-测试中平均血氧饱和度）/测试前血氧饱和度×100%。

1.3.3 生活质量判断 采用量表SF-36[11]健康调査问卷并运用双盲法，从生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能以及精神健康等8个方面评测受试者的生存质量。生活质量判断标准：标准参照美国波士顿健康研究所研制的量表SF-36，根据量表的评分标准计算出每个维度的初得分，再根据转换公式计算出各个维度的终得分，其转换公式如下：终得分=（实际初得分-理论最低初得分）/（理论最高初得分-理论最低初得分）×100。

1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计学软件进行分析，计量资料用配对样本t检验或独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胸部HRCT评分比较

见表1。在胸部影像学方面：①治疗前，两组患者胸部HRCT评分比较，具有可比性（P>0.05）。②治疗后，组内治疗前后比较，两组患者胸部HRCT得分前后比較差异无统计学意义（P>0.05）；③治疗后，对两组患者胸部HRCT得分进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明无论试验组还是对照组均具有可比性，不能改善患者的胸部影像学表现。

2.2 6 min步行试验（6MWT）及血氧饱和度下降分数比较

见表2。在6 min步行距离、血氧饱和度下降分数方面：①治疗前，两组患者6 min步行距离、血氧饱和度下降分数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。②治疗后，组内比较，两组患者6 min步行距离、血氧饱和度下降分数比较差异具有统计学意义（P<0.05），说明两种治疗方式均可以改善6 min步行距离、血氧饱和度下降分数。③治疗后，组间比较，6 min步行距离、血氧饱和度下降分数差异具有统计学意义（P<0.05），表明试验组在提高患者6 min步行距离、减少血氧饱和度下降分数方面优势明显。

2.3 生活质量判断比较

见表3。生活质量方面：①治疗前，两组患者SF-36各指标差异无统计学意义（P>0.05）。②治疗后，组内比较，两组患者在生理机能、生理职能、情感职能、精神健康、社会功能、活力以及总体健康方面得分均较治疗前升高，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组患者在躯体疼痛方面的得分前后差异无统计学意义（P均>0.05）；③治疗后，组间比较，两组患者SF-36各指标比较，试验组在提高生理机能、生理职能、情感职能、精神健康、社会功能、活力以及总体健康得分方面与对照组比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组患者躯体疼痛方面的得分差异无统计学意义（P>0.05），说明试验组在提高生理机能、生理职能、情感职能、精神健康、社会功能、活力以及总体健康得分方面优势明显。

3讨论

3.1 中西医治疗IPF现状

现阶段，IPF发病原因尚不明确，无有效治疗药物，预后极差。在2014年5月吡非尼酮和尼达尼布两种药物问世之前，IPF竟处于无药可治状态。目前这两种药物治疗IPF也仅限于轻中度肺功能受损患者，其疗效及安全性仍需进一步探讨[12]。随着现代医学对本病认识的不断加深，中医药在本病的治疗中显示出一定的潜力和优势。近年来许多学者应用中医中药对肺间质纤维化进行治疗和干预[13-16]，无论从控制疾病发展，还是减轻患者症状以及改善患者生活质量方面，中医药疗法都发挥了重要的作用。目前人们已经认识到中医药在治疗肺间质纤维化时，能够改善肺部炎性反应，减少炎性渗出，抑制血管重塑，调节肺部氧化、抗氧化机制的失衡，调节机体的免疫功能。在这种背景下，中医药治疗肺间质纤维化遇到前所未有的机遇。

3.2 IPF病因病机

祖国医学中并无与IPF相对应的病名，且至今对其没有统一的认识，但根据其临床症状及表现多将其归为“咳嗽”、“ 肺胀”、“ 肺萎”、“ 肺痹”及“痰饮”等范畴，其中以“ 肺萎”、“ 肺痹”最为常见[17]。“虚、痰、瘀”概括了特发性肺间质纤维化病因病理要点，病性多为本虚标实，本虚可分气虚、阴虚、阳虚，标实主要为痰浊、血瘀，以及“肺络痹阻”。尽管本病的病因病机较为复杂，但阳虚血瘀是本病重要的病理因素，各种病理因素相兼为病。阳虚、血瘀被认为是导致本病的最主要病因，阳虚为本，血瘀为标是本病的主要机理。

3.3 试验成果及机制分析

IPF病机复杂，决定其治疗时也应该分期论治、辨证施治与辨病治疗相结合。本研究结果显示，运用温阳化瘀方治疗IPF较单独运用西药治疗，可明显增加患者6 min步行距离[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]，明显改善患者血氧饱和度下降分数[（1.08±0.35） vs （1.72±0.46）]，证明温阳化瘀方在改善患者肺弥散功能、提高患者运动耐力方较西药有较大优势。本研究还发现，温阳化瘀方治疗IPF还可改善患者生理机能、生理职能、情感职能等方面的生活质量维度，患者的总体健康状况也较单独运用西药治疗提升明显[（51.52±4.68） vs （43.74±8.92）]。本试验进一步验证了中药复方在改善IPF患者肺功能及提高生活质量方面具有西药所无可比拟的优势[18，19]。

中药复方——温阳化瘀方治疗IPF，既秉承中医药治疗IPF的总体思路[20]，又有自己的创新之处：本方由熟地黄20 g、鹿角胶10 g、麻黄6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、当归10 g、红景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、丝瓜络10 g组成。其秉承“病痰饮者，当以温药和之”，“瘀血为阴邪，非温不散”之古训，温阳散寒、活血化瘀。方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角胶，温阳补血，填精益髓，共为君药；在此基础上加用炮姜、炙甘草健脾温阳，使脾肾之阳充盛，为臣药；佐以麻黄、白芥子、丝瓜络通经活络，以及当归、红景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，与诸温和药配合，可以开腠理，散寒结，引阳气由里达表，通行周身，炙甘草使，解毒而调诸药。综观全方，温阳补血与活血通络并用，化痰与通络相伍，益精气，扶阳气，化寒凝，通经络，温阳补血与治本，化痰通络以治标，犹如日照当空，阴霾自散。本研究较为系统地观察和研究温阳化瘀法的疗效机理，对丰富阳虚血瘀型特发性肺间质纤维化的辨治理论，阐明其实质，提高临床疗效，开发有效方药是十分有益的。

3.4 存在问题及展望

在本研究中，无论是对照组、试验组组内前后比较，还是组间比较，患者胸部CT均无明显变化，表明无论是口服激素——乙酰半胱氨酸，还是加用温阳化瘀方，均不能改善患者胸部CT表现，这也是目前治疗特发性肺间质纤维化难点，也为西方医学及祖国医学提出了新的挑战。但随着吡非尼酮、尼达尼布等新药的问世和推广以及中医药的深度发掘，或许能有望为治疗IPF提供新的途径和方法，值得我们进一步研究。此外，本研究中尚存在样本量少、患者病情较轻、疗程及随访周期较短等不足，无法对所用药物的长期疗效及安全性进行评价，尚需在今后的研究中进行完善和补充。

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（收稿日期：2015-12-18）