重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者认知功能影响的研究进展

宋金辉 张如富

[摘要] 阿尔茨海默病型痴呆是最常见的痴呆类型，它导致患者认知功能逐渐丧失，严重的影响人们的日常生活。重复经颅磁刺激是一种新的神经电生理技术，目前已广泛应用于治疗各种神经和精神疾病。重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者认知功能的机制及其治疗作用是目前研究的热点。本文将对几年的研究做一综述。

[关键词] 重复经颅磁刺激；阿尔茨海默病；认知功能；研究进展

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）05-0158-04

痴呆是当今威胁老年人健康的重大疾病之一，其中阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）型痴呆是最常见的，约占全世界所有痴呆的80%[1]。AD导致患者记忆、学习等认知功能逐渐丧失，严重的影响了人们的日常生活[2]。AD是65～85岁老年人死亡的第五大原因[3]。预计到2050年，每33秒就有一个新的AD患者产生，AD患病人数约1100～1600万[4]。药物和认知训练一直作为治疗AD的常用手段，但其有效性和安全性均不十分理想[5-6]。1985年Barker等首次提出经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），经过几年的发展，在TMS基础上重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）产生，现在rTMS已广泛应用于治疗各种神经和精神疾病，包括中风、脑瘫、耳鸣、抑郁、精神躁狂症等[7-10]。rTMS对AD患者认知功能作用的原理机制及疗效是当前研究的热点。本文将对近几年的研究做一综述。

1 rTMS对AD患者认知功能的作用机制

rTMS的原理是利用头部上方的线圈在脑实质内产生感应电流，以刺激相应的脑神经元，有研究表明，rTMS可调节大脑皮质的兴奋性，这取决于刺激参数：低频刺激（≤1 Hz）能降低大脑皮质的兴奋性，高频率刺激（> 1 Hz）能提高大脑皮质的兴奋性[11]。Elissa 等[12]将40例年龄55～80岁之间稳定剂量药物治疗的轻度至中度AD患者随机分为3组，分别接受rTMS高频（10 Hz）、rTMS低频（1 Hz）、假rTMS刺激治疗，经过2个月治疗后，高频rTMS治疗组认知和临床指标有改善的趋势，而低频治疗组则不明显。rTMS刺激治疗也与特定区域有关：rTMS刺激初级运动区可以提高运动功能，rTMS刺激前额区可以改善情绪、抑郁和认知功能[13-15]。Liao等[16]最新一项Meta分析共纳入94例轻度至中度AD患者，结果发现高频刺激（>1 Hz）比低频刺激（≤1 Hz）改善AD患者的认知功能的效果明显，rTMS刺激右背外侧前额叶皮层（DLPFC）和双侧DLPFC比左侧DLPFC改善AD患者认知功能的效果明显，rTMS组比刺激+药物组效果明显。另外，rTMS也可对脑代谢产生影响。Gusb B等[17]研究发现rTMS可增加刺激区域的脑血流量，促进葡萄糖代谢和提高神经元兴奋性。Devanand等[18]研究也发现rTMS可以增加脑血流量及脑皮质代谢水平，促进脑功能恢复，显著地改善认知功能。

2 rTMS在AD患者认知功能障碍方面的应用

AD患者典型的临床症状是认知功能障碍，它可影响患者的记忆、注意、思维、推理、智力等，主要表现为：认知速度的减慢、反应时间的延长、短时记忆容量的减少。rTMS作为一种无创性的神经电生理技术， 对AD患者认知功能各方面均有改善作用。

2.1 rTMS对AD患者记忆功能的改善

记忆是指信息在脑内储存和提取再现的过程，包括识记、保持、再生和再认四个基本环节。Bentwich等[19]研究发现高频rTMS刺激DLPFC联合认知训练治疗AD患者记忆及认知相关症状的效果显著，这可能与增加大脑皮质的兴奋性、修补网状系统有关。Cotelli 等[20]研究近期遗忘的轻度AD患者，通过高频刺激左顶叶皮质进行治疗2周后，发现患者的联想记忆能力明显改善，并且这种改善作用能持续大约24周。Turriziani等[21]通过低频rTMS（1 Hz）刺激左、右侧DLPFC研究非言语识别记忆，发现刺激右侧DLPFC对健康受试者和轻度AD患者记忆反应速度速度没有显著影响。章礼勇等[22]将50例轻度AD患者随机分为rTMS治疗组和吡啦西坦治疗组，每组25例，治疗16周后rTMS治疗组MoCA 量表总分和延迟记忆得分明显增高（P<0.05或P<0.01）。尹刚等[23]将60例AD患者随机分为rTMS组和对照组各30例， 对照组患者予口服奥拉西坦药物治疗，rTMS组加用20 Hz rTMS治疗，治疗16周后，采用简易智力状况评分（MMSE）、蒙特利尔认知评分（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表认知部分（ADAS-Cog）进行疗效评估，AD患者情景记忆和单词回忆能力增强（P<0.05），对照组各项评分治疗前后比较差异无统计学意义，作者认为此项研究有效性的机制可能是磁刺激双侧前额记忆区，以降低记忆神经元突触的传导阈值，增加突触联系及可塑性，进而提高神经系统功能、改善记忆。综上，高频rTMS模式刺激大脑记忆区对AD患者记忆改善有较好作用，而对重度AD患者记忆疗效仍缺乏进一步研究。

2.2 rTMS对AD患者语言功能的改善

语言是一种交流方式，与人的逻辑思维有关，除口语外，还包括书面、手势和表情等形式。言语障碍，是指通过口语或书面语言或手势语进行交流出现的缺陷，主要包括听、说、读、写等。Nico Sollmann等[24]运用不同强度的rTMS刺激健康受试者的Broca和 Wernicke语言区，发现一定程度的刺激能引起语言障碍。Cotelli等[25]将24例命名和找词困难的AD患者分为高频rTMS刺激左、右侧DLPFC组和假刺激对照组，除了重度AD组疗效不明显外，轻度AD治疗组命名与找词准确性增加。此团队的另外一项研究显示高频rTMS刺激左侧DLPFC可显著提高AD患者对听到句子的理解能力，对其他认知功能没有影响，作者认为rTMS能有效作用于AD患者左侧DLPFC 特定的语言区[26]。韩克艳等[27]将40例AD前期老年患者随机分为rTMS组22例和伪刺激组18例，分别给予rTMS 和偽刺激治疗共8周40次，治疗8周后rTMS组语言流畅性测验得分均高于伪刺激组（F=7.891，P<0.001）。吴越等[28]将82例轻中度AD患者随机分为高频组、低频组和对照组，三组患者分别给予20、1 Hz和伪刺激，疗程为4周，与治疗前比较，治疗4周末高频组和低频组ADAS-Cog总分、语言因子分、记忆因子分减低、事件相关电位及脑电图指标明显改善，对照组各评估指标较治疗前差异无显著性，组间比较，高频组疗效优于低频组，其中语言因子分显著减低（F=12.277，P<0.001）。目前尽管显示高频rTMS刺激大脑皮质语言功能区可显著提高AD患者听说读写能力，但相关研究样本量不足，对语言各个功能的评价方法也存在显著差异，刺激大脑皮质各语言功能区的真实疗效也有待验证，这些问题亟需解决。

2.3 rTMS對AD患者注意力的改善

注意力使人们避开不相关的事物，提高工作效率，而AD患者注意力显著下降。李斌彬等[29]研究健康受试者的注意定向力，发现20 Hz的磁刺激仍有提高作用。Eliasova等[30]研究发现高频rTMS（10 Hz）刺激AD患者右侧额下回（the right inferior frontal gyrus，IFG）可显著改善注意力和反应速度。李立群等[31]对照研究显示20 Hz的rTMS刺激左、右DLPFC，AD患者数字符号测验和连线测验A时间均显著降低。Anderkova等[32]通过10 Hz rTMS刺激AD患者IFG 和右颞上回（the right superior temporal gyrus，STG），AD患者数字符号测验与连线测验A和B均得到改善。上述研究表明rTMS对于AD患者注意力有较好的治疗作用，但是rTMS治疗AD患者注意力的最佳刺激选择及刺激模式仍需进一步研究。

2.4 rTMS对AD患者定向力的改善

定向力是人对时间、空间及自身状态的认识能力。徐光青等[33]将60例健康受试者随机分为顶叶组和额叶组，采用持续短阵快速脉冲rTMS刺激右侧DLPFC和右侧后顶叶皮质（PPC）后观察发现PPC抑制、警觉和定向功能受损（P<0.05）；DLPFC抑制、执行功能受损（P<0.05），而定向功能增强（P<0.05）。Grant等[34]一个小型的试点研究rTMS刺激10例AD患者双侧DLPFC，3个月后AD患者定向力改善。Hsu等[35]荟萃了14篇文章共331名健康人与AD患者参与的rTMS对认知功能的影响，综合评估后AD患者视空间及定向功能均有改善。以上研究均证实rTMS对健康人及AD患者定向功能均有较好的效果，且无副作用，但是缺乏有效对照组，没有考虑到服用药物等问题，因此实验设计和研究方案仍需改进。

rTMS作为一种有效的手段，除了上述认知作用外，还可以改善AD患者的精神症状、执行能力等[23，36]。

3 结语与展望

rTMS高频作用于大脑相对认知功能区，可显著提高认知功能，改善AD患者的症状，减轻家庭及医疗负担，并且在临床其他方面的应用也有重要的价值[37]。但是在临床研究和运用中还存在很多问题，主要包括以下几个方面：①rTMS可以导致头痛、听力下降、癫痫等中枢或者外周神经损害的副作用，但目前仍没有 rTMS对AD治疗安全范围的建议[38]。②rTMS的治疗效果取决于刺激参数、刺激部位以及线圈类型等各种因素及它的治疗时间以及疗效持续时间及是否需要进行长期重复治疗。AD患者一般需终身服药，rTMS对AD患者使用的药物种类和剂量的影响国际上至今仍没有一个治疗的统一标准[39]。③大多国内外的相关研究样本量较小，患者个体差异大，治疗周期及评价方法不一致，有待整合及规范。相信在不久的将来，随着rTMS研究的进一步深入，rTMS技术将越来越广泛和有效的运用临床，给广大AD患者带来福音。

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（收稿日期：2015-10-16）