阿尔茨海默病的检查诊断

金香兰

生化检查

1.脑脊液检查

当一般检查不能明确AD痴呆诊断时，脑脊液生物标志物应是最佳选择之一。脑脊液生物标志物有以下几种。

（1）脑脊液Aβ蛋白。由APP经β-和γ-分泌酶蛋白水解产生，《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出检测脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40浓度可协助AD痴呆诊断。

（2）脑脊液tau蛋白。tau蛋白过度磷酸化是AD发生的关键病理事件，现已证明AD患者脑内总tau蛋白（T-tau）与p-tau水平均明显升高。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出检测脑脊液T-tau、p-tau水平可协助AD痴呆诊断。

（3）脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）。是神经轴突损伤的一种生物标志物，与tau一样反映了神经变性的独特病理生理机制，支持其作为非典型／快速进行型神经变性痴呆鉴别诊断的快速筛选生物标志物。

（4）视锥蛋白样蛋白1（VILIP-1）。是一种神经元内钙传感蛋白，在脑损伤模型和基因阵列分析中已被证实可作为神经元损伤的指标。有研究发现脑脊液VILIP-1水平与AD早期颞叶内侧萎缩病理改变具有一致性，可能成为AD早期神经变性的有效脑脊液替代物。

酶联免疫吸附试验（ELISA）是常规脑脊液生物标志物分析中最常用的方法，但该方法容易引入非预期的人工误差。液相色谱质谱连用系统是一个可提供快速色谱分离技术的检测器，可对脑脊液中成分进行定性和定量检测。Single Molecular Array（Simoa）技术能够满足对血液和其他体液的检测需求，并且对人工操作的要求低，更容易控制人为因素引入的实验误差。

血液检查

（1）血浆Aβ蛋白。有研究发现AD患者外周血Aβ蛋白水平明显低于正常人。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出通过检测血浆Aβ42或Aβ42/Aβ40浓度可协助AD痴呆诊断。

（2）血浆tau蛋白。对人体血浆标本中的tau蛋白水平进行检测，发现AD患者、轻度认知功能障碍患者的血浆tau蛋白水平显著升高。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出通过检测血浆tau浓度、血浆磷酸化tau181蛋白（p-tau181）浓度有助于诊断和鉴别AD。

唾液生物学标志物检测

研究发现AD患者的p-tau/T-tau比值显著增加。唾液tau蛋白可能成为AD早期诊断的生物学标志物。

影像学检查

1.结构影像学

MRI头颅冠状位显影内侧颞叶萎缩视觉评分（MTA-MRI）可协助AD诊断；MRI头颅水平位和矢状位显影的结构性变化可辨别血管性痴呆（VD）的脑血管病证据、额颞叶痴呆的额颞叶萎缩、皮质基底节变性的不对称额顶叶萎缩等，在鉴别AD与非AD病因上有重要作用。

2.功能影像学

（1）Aβ-PET可显影额叶、颞叶、顶叶、后扣带回及纹状体的Aβ沉积，协助AD诊断。

（2）FDG-PET可显影AD患者内侧颞叶、顶叶和后扣带回皮层中局灶性或弥散性氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢减低。协助AD诊断，也有助于鉴别AD与路易体痴呆。

（3）Tau-PET可显示出颞叶（杏仁核、梭状回、颞下回、颞中回、海马旁回）和后扣带回的tau增加，协助AD诊断。

当常规检查不能明确AD诊断时，PET生物标志物应是最佳选择之一，但PET显影在视觉读取上都存在主观性，且各项研究使用的诊断阈值之间也存在差异。

基因检查

1.致病基因。AD患者中约1%携带一种致病基因突变（APP、PSEN1或PSEN2），通常在65岁之前（最早可在30岁之前）发病；其家庭成员有50%的概率携带一种突变基因，其中携带APP或PSEN1基因突变的人患AD的概率为100%，携带PSEN2基因突变的人患AD的概率为95%。如果携带另一种致病基因突变（C90RF72、MAPT和GRN），可解释80%的常染色体显性遗传性额颞叶痴呆，用于与早发型AD鉴别。

2.易感基因。AD患者中约58%携带至少1个ApoEε4等位基因。通常在65岁后发病。其患病率因地区和国家而异。年龄在55～70岁的女性ApoEε3/ε4基因表型携带者患AD的风险高于男性。携带1个或2个ApoEε4的AD患者，枕叶皮质脑淀粉样血管病较其他脑区更为严重。但ApoEε4对AD诊断没有足够特异性，携带ApoEε4者不一定会患病。

量表检查

《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中关于量表检测方面分别从认知评估、行为评估和功能评估做出了推荐意见。

1.认知评估。简易智力状态检测量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）可对患者总体认知功能进行评估。对单领域认知评估，语言障碍检测推荐使用中文版波士顿命名测试-30项（BNT-30），情景记忆障碍检测推荐使用中文版故事延迟回忆（DSR），评估视空间结构障碍推荐使用画钟测试一复制图形（CDT-CG），评估执行功能障碍推荐使用中文版连线测试-B（TMT-B）。

2.行為评估。对于评估AD引起的行为障碍或精神行为症状推荐使用神经精神问卷（NPI）和神经精神问卷知情者版（NPI-Q）。

3.功能评估。评估AD引起的功能障碍推荐使用日常生活能力量表（ADL）。

诊断标准，核心诊断标准和支持标准，排除标准

1.AD核心临床标准（NIA-AA标准2011）

很可能AD的核心临床标准符合痴呆的诊断标准，并且具备以下特征。（1）隐袭起病，症状逐渐发生几个月或几年，而不是突然发生几小时或几天。（2）报告或观察明确有认知恶化病史。（3）病史和检查证实早期的和最显著的认知损害是以下分类之一。

遗忘症状是AD最常见的表现，包括学习和回忆最近所获信息能力的损害，还应具备至少一个其他认知领域的认知功能损害的证据。

非遗忘症状①语言障碍：最突出的损害是找词困难，也应该有其他认知领域损害。②视空间障碍：最突出的损害是空间认知损害，包括物体失认、面孔失认、视觉图像组合失认和失讀，也应该有其他认知领域损害。③执行功能障碍：最突出的损害是推理、判断和解决问题的损害，也应该有其他认知领域损害。

排除标准（不应诊断为很可能AD痴呆的情形）①伴随实质性脑血管病，有与认知障碍的发生或恶化时间上相关的中风史；或存在多发性或广泛的梗死或严重白质高信号。②除痴呆本身外的路易体痴呆核心特征。③行为变异型额颞叶痴呆的突出特征。④语义变异型原发性进行性失语症或非流利型／语法缺失变异型原发性进行性失语症的突出特征。⑤另一种并发的、活动性神经系统疾病或另一种并发的非神经系统合并症或使用可能对认知有重要影响的药物。

2.增加很可能AD痴呆临床诊断的确定性水平

（1）在符合很可能AD痴呆核心临床标准的人中，存在认知衰退的病历记录，增加了具有进行性加重病理过程的确定性，但并不特指增加AD病理生理学的确定性；（2）在符合很可能AD痴呆的核心临床标准的人中，一种致病性AD基因突变（APP、PSEN1或PSEN2）的证据增加AD病理引起该病的确定性。携带ApoEε4等位基因不具有足够的特异性。

3.可能的AD痴呆核心临床标准

以下任何一种情况下，都可以诊断可能的AD痴呆。（1）非典型病程，符合AD痴呆认知损害性质的核心临床标准，但突然发病，或缺乏详细病史或客观认知测试证实的渐进性认知减退。（2）存在其他病因，符合AD痴呆的所有核心临床标准，如：①伴随的脑血管病证据，通过时间上与认知障碍发生或加重有关的卒中史或存在多发或广泛梗死或严重白质高信号来定义；②AD痴呆以外的路易体痴呆特征；③另一种神经系统疾病或非神经系统并发症或可能对认知有实质性影响的药物使用证据。