癌症基因诊断的现状与未来

郑大为　郑文岭

癌症基因研究的现状

癌症的基因检测从上世纪癌病毒及癌基因的发现就已经开始了。当时的研究已认识到，细胞癌变的根本原因可能是病毒，也可能是其他致癌因素，后者可导致细胞自身的癌基因突变或表达，进而导致癌症的发生和发展。

癌基因理论的确立是癌生物学研究中一次革命性发现。从劳斯肉瘤病毒到癌病毒基因的发现，以及最终细胞癌基因检测的过程，充满了戏剧性，并有多位科学家获得了科学界的最高奖诺贝尔奖。其中包括洛克菲勒研究院的研究员劳斯，他发现了鸡肉瘤中存在的劳斯肉瘤病毒（RSV基因）；加州理工学院Dulbecco实验室的蒂明和麻省理工学院的巴尔的摩发现了逆转录酶；美国加州大学旧金山分校的毕晓普和瓦穆斯最终发现了细胞癌基因（原癌基因）发生的癌基因理论。

根据癌基因理论，正常细胞中都存在控制细胞生长的基因（原癌基因），在正常情况下，这些基因在控制细胞的增殖、分化中起重要作用，一旦由于各种原因（如病毒感染、化学致癌物的作用等）导致这些基因发生突变，它们就可以引发细胞癌变。也就是说，基因组医学理论目前认为，是由于这些原癌基因的突变或变异，最终导致细胞生长不受控制地生长或癌变。这些理论可以假说癌症发生的机理，但由于无法从原理上完全解释癌症的病理、细胞和分子生物学特征，因而无法提出治愈癌症的诊疗方案。

1990年开始的人类基因组计划（HGP）事实上也是针对癌症诊疗问题的进一步探索。HGP是一项规模宏大、跨学科的科学探索工程。其目的在于测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的六十亿对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息的最终目的。HGP的完成，使得基因检测特别是测序技术得到进一步发展，基因序列测定的成本大幅度降低，从而使得癌症基因检测成为可能。

随着人类基因组计划的完成，相继开展并完成了癌症基因组项目或癌症基因组图集（TCGA）。该计划运用人类基因组计划的成果，通过国际肿瘤基因组协作组（ICGC），由来自16个国家的科学家共同努力，已发现了近千万个癌症相关的基因突变。

国际上在癌症的分子基因诊疗及研究方面投入巨大，获得大量的数据需要统一地协调组织，以通过医学、基因组学、系统生物学、生物信息学和大数据挖掘等多方面加速癌症难题的破解。其中由美国发起、多个政府牵头的计划，拟举国家之力，从基因水平揭示癌症发生、发展的分子机理，以最终攻克癌症难题。美国总统奥巴马多次在国情咨文等重要演讲中，提到精准医学，倡导从基因组水平，用个体医疗的方式来解决癌症难题。最近更由美国副总统拜登亲自挂帅组织了“癌症登月计划”，大有全力以赴、彻底终止癌症肆虐现状的架势。所谓精准医学和“癌症登月计划”，都强调通过基因测序技术的提高和大数据分析技术的结合，从众多的肿瘤研究大数据中，分析出肿瘤发生和发展的基因组学机理，进而更有针对性地开展肿瘤的早期诊断与靶向治疗。基因测序和大数据分析技术的提高和推广，使得癌基因检测服务业应运而生。

基因检测在癌症诊疗中的应用

癌症的发生和发展，与癌细胞的基因变化密切相关。由于疾病发展过程多是从基因水平开始，逐步经历蛋白质水平、细胞水平、组织水平、脏器水平和系统水平，最终发展为全身性疾病，因此从理论上讲，越早期地从基因水平发现癌症基因的变化，就越能更有效地针对癌症进行早期诊疗和预防。这也是癌症基因检测得到青睐的重要原因。

目前癌症基因检测在癌症诊疗中的应用，主要是为一些肿瘤治疗新药选择适应症。众所周知，癌症治疗最基本的治疗是化疗、放疗和手术治疗，其中抗癌化疗中使用的化学药物，大都具有一定的程度的毒性，对于不敏感患者不仅没有必要，而且可能产生毒副作用，甚至导致死亡率的增高。基因检测通过对病人癌细胞基因突变及基因表达的特点进行检测，选择敏感的化疗药物，开展更有针对性地化疗，提高疗效和治愈率。也就是说，基因检测结果可确定哪些癌症的辅助化疗是必要的，哪些是可以避免的。

目前开展的癌基因早期检测主要针对各类白血病和一些实体瘤，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌和肾癌等。一般情况下，化疗的有效率在40%以下；通过癌基因检测排除一些不敏感的患者，则总的化疗有效率可以提高到80%以上。癌症的基因检测为肿瘤治疗模式提供了新技术，癌症化疗开始迈入个体化治疗的新时代。

目前，美国FDA（食品药品监督管理局）已经批准部分癌基因检测技术，并应用于药物使用前的筛查，包括EGFR、KRAS、BRCAl等癌基因标志物。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，较多肿瘤中都有突变型EGFR存在。EGFR的过度表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。KRAS则是K-ras基因编码的蛋白质，其中正常状态称为野生型，异常状态称为突变型。K-ras突变型编码异常的蛋白，具有促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散的作用。通过EGFR及KRAS基因检测，可筛选出对EGFR靶向治疗药物敏感的大肠癌患者，帮助临床确定患者最有效的治疗方法，实现结肠癌患者的个体化治疗。

1990年发现的一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，被命名为乳腺癌1号基因（BRCAl）；1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。实际上，BRCAl和BRCA2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，但癌症发生时伴随着BRCAI～RCA2的基因突变，使得具有该基因高表达的家族倾向于具有高乳腺癌发生率，且可能患有卵巢癌。通常都发生在患者较为年轻时，且倾向于两侧乳房同时发病。因主演《古墓丽影》而知名的好莱坞女演员安吉丽娜·朱莉，通过基因检测发现了乳腺癌相关基因BRCAl、BRCA2突变的存在，从而果断地预防性切除乳房乳腺组织，以降低罹乳腺癌风险。虽然学术界对这种极端的方式仍持有争议，但侧面也表明了癌基因检测的重要价值。

ERCCl是核苷酸切除修复家族中的一个重要成员，其表达水平对某些化疗药物的效果产生重要的影响。ERCCl的高表达会导致机体化疗耐药性增强，使五年生存率及总生存率减低。RRMl即核糖核苷还原酶调节因子1，与ERCCl检测的意义类似，主要作为化疗药物使用的判定参考。

HER2也被称为原癌基因人类表皮生长因子受体2，具有酪氨酸激酶活性。该基因过度表达时，使用化疗药物赫赛汀有更好的疗效，特别适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。

由于癌症机理至今还未被最终阐明，上述基因检测和化疗药物的选择都不是十全十美的，存在一定的假阳性、假阴性以及研判的不确定性。因此，建议医师和患者根据患者的情况，做出最适当的选择。

癌症基因诊断的未来趋势

在可以预见的未来，可以十分肯定地认为癌症基因诊断将引领癌症研究和诊疗领域的快速发展。在美国“癌症登月计划”的启动仪式上，来自各界的看法一致认为，癌症是一个基因水平的异常，且已成为危害人类健康的重大疾病。但人类连登月这么困难的任务都已完成了，攻克癌症或者改善癌症目前现状应该是可能的。通过“癌症登月计划”，将从分子水平加速癌症的预防、治疗和治愈技术研发。

然而从ROUS肉瘤病毒发现至今，已接近一个世纪了。虽然经历了医学科学领域不懈的努力，但科学家们仍不能最后证明癌基因存在和表达的因果关系，以及癌基因或其他癌相关基因的改变导致癌症发生的具体确切过程。虽然癌基因的表达可能会导致癌症发生，但同时也存在另外的可能性，即癌症发生时伴随着癌基因的突变或表达。也就是说，如果癌基因改变是癌症发生的原因，则全力以赴地针对癌基因的诊断将可能从其分子机理上发现癌症发生发展的确切机理；而如果癌基因改变是伴随癌症出现或细胞癌变的结果，则单纯从基因检测获得的结果可能是片面的，甚至是不正确的，将无法带来癌症难题根本性的突破。

郑文岭、马文丽在二十年前，曾根据癌症的病毒和原癌基因的理论，提出癌症病毒是一类与计算机病毒十分类似的生物细胞内的程序，即癌症病毒是可以循环复制和反复执行的细胞程序。这种细胞程序的重复执行，将快速占满生物细胞的物理和生物化学内存，从而导致癌变细胞无法行使正常功能，具体表现为细胞的功能降低、逆向分化或未分化。由于细胞内存的充满，导致细胞反应性地分裂复制，形成肿瘤的不受控制和不断生长的生物学特征。这一理论假说不仅可以全面解释癌症的病理、生理、细胞与分子生物学特征，而且在劳斯、蒂明、巴尔的摩、毕晓普和瓦穆斯发现的基础上更前进了一步。可望在彻底攻克癌症方面取得大的突破。针对他们多年前在科技导报上发表的系列假说，“癌症登月计划”相关的课题认为其继承和发扬了前期诺贝尔奖专家的成果，进一步的研究有可能形成突破性成果。甚至已有多位专家提名建议他们角逐未来的诺贝尔奖或其他科学大奖。

综上所述，虽然大多数癌症仍然存在无法根治的现状，但人类攻克癌症的需求越来越迫切。癌基因检测的快速发展，虽然可以更早期地发现癌症的基因水平变化，但是否同时也能找到癌症诊断和治疗的更有效途径，仍然有待于癌症发病机理的最终突破。一方面全新的癌基因诊断技术和服务受到全社会的追捧；而另一方面人们也不免担忧，由于数以千计的癌症分子标记物被不断发现，是否存在癌症基因检测被过度应用或过度滥用的可能？据此，仍有部分学者坚持认为，由于癌症确切的基因组分子发病机理尚未阐明，目前癌症基因检测领域的新发现、新进展，可能需要进一步的广泛验证后，才能够应用于癌症病人的临床诊疗。

让我们一起期待未来的基因检测新进展为癌症机理的最终破解做出贡献，为人类最终攻克癌症难题做出努力！