磷酸氯喹：老药新用治“新冠”

寇威

自新冠疫情发生以来，新型冠状病毒已在亚洲、欧洲、美洲、非洲等地区造成数万人感染。在治疗新冠肺炎的临床研究中，有一个老药重新进入了人们的视野，它就是磷酸氯喹。

从抗疟疾到抗病毒

磷酸氯喹（本名氯喹）是一种上市多年的抗疟药物，要追溯它的历史，可以从奎宁说起。1820年，法国两位著名药学家成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁。1934年，德国安德撒博士通过对奎宁进行结构改造，合成了一个结构简化但药效依然显著的奎宁替代物——氯喹。氯喹的出现，替代奎宁作为预防疟疾和抗风湿病常规用药。随着氯喹的广泛应用，许多疟疾流行地区开始出现氯喹耐药，耐药性愈演愈烈。此外，氯喹治疗窗窄，易出现不良反应，主要表现在心血管系统和中枢神经系统，最具破坏性的是不可逆“牛眼”样视网膜黄斑病变，大大制约了氯喹的临床应用。

2003年，柳叶刀传染病学杂志曾发表文章谈到氯喹的抗病毒作用并且建议可以将氯喹老药新用拿来治疗SARS。2020年2月4日，《Cell Research》上的一篇研究结果显示氯喹在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV（即新冠肺炎病毒）的感染。2020年2月17日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，科技部生物中心副主任孙燕荣表示，专家组经过认真细致地研讨，最后达成一致意见，磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效，基于临床救治的迫切需求，专家一致推荐应该尽快将磷酸氯喹纳入到新一版诊疗指南，扩大临床使用范围。2月19日，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》发布，磷酸氯喹第一次被纳入推荐试用。

疗效确切，推荐用量存争议

2020年2月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》提到“磷酸氯喹用于治疗新冠肺炎，成人500mg（毫克），每日2次，疗程不超过10天”。紧接着2月21日，湖北省卫生健康委员会发布了一份《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》（下文简称通知）。该通知指出磷酸氯喹在成人中的致死剂量是2～4g（克），要求各定点医疗机构在使用该药物治疗中进行严密观察。这里的2～4g应理解为单次剂量而非累计剂量，也就是说此通知意在提醒各医疗机构用量和用药风险。磷酸氯喹的常规推荐剂量为500mg/次，一天 2 次，除非滥用，否则不会达到致死量。

2月24日，钟南山院士再次肯定了磷酸氯喹。他表示，如果单独比较现有的几种抗病毒药物，阿比多尔和克力芝转阴的时间平均是6～7天，磷酸氯喹的平均转阴时间是4.2天，并称已与药理学家进行了广泛的文献检索，没有发现过量致死的情况。

2月28日，国家卫健委发布通知，调整磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量。3月4日，调整后的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》发布，指出磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18～65岁成人。体重50kg（公斤）以上者，每次500mg，每日2次，疗程7天；体重50kg及以下者，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次，疗程7天。

不良反应较轻，但不能掉以轻心

磷酸氯喹主要从肝脏代谢，排泄缓慢，作用持久。一般不良反应有头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。和食物同时服用，有助于减轻胃肠道不良反应，并且可以促进药物的吸收。需要注意的是，抗酸药物会影响磷酸氯喹的吸收，因此服药前后4小时不要服用抗酸药物。

瘙痒是磷酸氯喹使用中最常见的皮肤相关不良反应，服药后10小时即可出现，24小时后瘙痒程度最明显。磷酸氯喹对精神和神经系统方面的影响主要包括抑郁、焦虑、癫痫和躁狂发作，因此对于有相关基础疾病（如癫痫）的患者，需要告知这种可能性。磷酸氯喹还可能引起严重的低血糖症状，包括意识丧失等，因此应告知接受治疗的患者发生低血糖的风险以及相关的临床体征和症状，及时处理。

眼部病变和听力损害是磷酸氯喹最主要的不良反应：磷酸氯喹可以由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可以消失；长期或大剂量服用磷酸氯喹可致视网膜轻度水肿和色素聚集，影响视力，而且常为不可逆。视网膜毒性主要和长程用药有关，美国眼科协会曾建议，当患者用药超过5年或者累积用量超过1000g时，就要开始考虑每年进行相关筛查随访。磷酸氯喹对听力的损害也和累积剂量以及长期用药相关，可引起小儿先天性耳聋、智力迟钝等。因此，长期用药时要注意监测视力及听力有无变化，必要时进行检查，若出现视力和听力减退应减量或停用。

心脏骤停是磷酸氯喹的最严重不良反应。磷酸氯喹引发的心衰多是在原有心脏病变的基础上发生。建议使用磷酸氯喹治疗新冠肺炎的患者，用药前必须心电图检查正常，禁止同时使用喹诺酮类、大环内酯类抗生素及其他可能导致QT间期延长的药物。同时，保证患者体内电解质水平（钾、钠、氯）和血糖、肝肾功能正常；应当注意与其他药物的相互作用，不建议同时应用包括磷酸氯喹在内的3种及以上抗病毒药物；密切关注用药后的不良反应，出现不可耐受的毒副作用时应当停止使用。严格把握疗程，服药期间每日进行新型冠状病毒核酸检测，如連续2次检测新型冠状病毒核酸阴性可及时停药，总疗程不超过7天。哺乳期妇女应用氯喹时需暂停哺乳，儿童慎用，用于老年患者时需要根据肾功能情况进行必要的剂量调整。

不少人看到不良反应那么多就慌了，事实上，临床报告不良反应并不代表药物有毒不能用。相反的，这说明临床医生更了解药物，有助于合理用药。此外，临床应用磷酸氯喹时还应注意其禁忌症和相对禁忌症，包括：

1.处于妊娠期的女性患者；

2.明确对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者；

3.患有心律失常（如传导阻滞）、慢性心脏病的患者；

4.患有慢性肝、肾疾病并达到终末期的患者；

5.已知患有视网膜疾病、听力减退或听力丧失的患者；

6.已知患有精神类疾病的患者；

7.已知患皮肤疾病的患者，包括皮疹、皮炎、银屑病等；

8.因原有基础疾病必须使用洋地黄类药物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地尔、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、红霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪、左氧氟沙星、莫西沙星、吲达帕胺、氯丙嗪、链霉素、氯化铵、氟羟强的松龙等药物的患者。

总之，磷酸氯喹对新冠肺炎确实有效，但普通公众不能自行尝试，盲目抢购，更不应预防使用，盲目使用会导致严重后果。