头孢过敏与否，不能单靠皮试

近日，南方周末一篇《上海头孢过敏致死案调查：有没有皮试是关键吗？》的文章引起了热议。

报道称，2018年12月18日下午，患者张某在上海某医院被诊断为分泌型中耳炎，输注“注射用头孢曲松钠”，两分钟不到，突发过敏性休克，经抢救无效死亡。其后，患者家属质疑医院在使用头孢之前没有给患者做皮试，并认为这是导致其死亡的主要原因。但医院认为，“没做皮试并无不妥”；医生询问病史时，患者也没有提供任何药物过敏史。在这起医疗纠纷中，患方和医院争议的焦点在于：使用头孢前是否需要做皮肤试验（简称皮试）。头孢是临床使用非常广泛的一类抗菌药物，此次头孢致死案也引起了业内外极大的关注。那么，头孢使用前到底是否需要皮试呢？本期专家评药，我们聚焦头孢的过敏反应——

头孢，全称头孢菌素类抗生素，是高效、低毒、临床广泛应用的一大类抗生素，主要用于治疗多种感染性疾病。头孢对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、過敏反应较青霉素类少见等优点。

非常重要的抗菌素

头孢类药物可分布于身体各个部位，因此各个组织器官发生感染，只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。它是一种杀菌剂，浓度足够的话可以把细菌杀死，而不像四环素、红霉素、氯霉素那些抑菌剂，常规剂量下主要起抑制细菌生长的作用。因此头孢类药物可以用于比较危重的感染。

抗菌谱比较广 头孢菌素无论是对部分革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都有较好的抗菌作用。也就是说对临床中各个科室如内科、外科、妇产科、皮肤科多数常见的致病菌，头孢菌素往往都有一定的抗菌活性，因此在临床上应用甚广。

抗菌作用强 细菌如果产生一些破坏某些抗菌药物的酶，可对某些抗菌药物产生耐药，比如细菌对青霉素耐药了，头孢菌素则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定，就能替代青霉素杀死细菌。头孢菌素口服的品种相对来说也比较多。这是因为有不少品种口服进胃，人体的胃酸难以破坏它，药效比较稳定。

过敏反应发生率比青霉素低 青霉素过敏反应发生率比较高，尤其是青霉素会引起过敏性休克而致命。头孢菌素分子结构与青霉素有相似之处，也会产生过敏反应，但是发生过敏反应的比率要比青霉素低，产生过敏性休克的发生率则更低。

以上特点，决定了头孢在临床上有较高的实用价值。

头孢菌素作用机理同青霉素，也是抑制细菌细胞壁的生成而达到杀菌的目的，属繁殖期杀菌药。其过敏机制也和青霉素大致相似，主要是人体免疫系统对药物抗原的异常反应，可分为速发型和迟发型两种。速发型一般在用药后马上发生；迟发型则有一定的潜状期，多发生在用药后1～7天，有些可能时间更长。过敏反应主要表现为皮肤痒、皮疹、胸闷、恶心、呕吐、头痛等，严重者可发生过敏性休克。

但从不良反应监测报告来看，青霉素的过敏反应较多，后果较严重；头孢菌素过敏反应很少，后果也较轻。据报告，青霉素过敏反应发生率约为2%，头孢菌素过敏反应发生率为0.07%～2.8%；青霉素过敏性休克发生率为0.2%，头孢菌素过敏性休克发生率为0.0001%～0.1%。

是否皮试，需综合考虑

我们都知道，使用青霉素前必须进行皮试，原因是青霉素致敏的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇都是非常明确的，且皮试符合率可达70%以上。但关于头孢使用前是否需要进行皮试，一直都存在争议。因为头孢致敏的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇尚不明确，可能还包括其他致敏原（如杂质）。此外，有大量研究表明，头孢皮试的符合率低于30%，过敏的预测价值低。

目前，美国和多数欧洲国家不要求进行皮试，而日本和北欧的一些国家则规定进行皮试。中华人民共和国药典委员会编写的《中华人民共和国药典临床用药须知（2015年版）》和卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》均未要求头孢类抗菌药做皮试。但现实生活中，为了避免医疗纠纷，不少医院及医生在使用头孢时会选择皮试。

2008年，北京药学会抗生素专业委员会发布《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》，对于使用头孢前是否需要皮试给出建议：如果药品说明书明文规定使用前需做皮试则必须做；如果药品说明书未明确规定，则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患病严重程度等综合考虑是否进行皮试。

2018年《浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见》建议，除了药品说明书明确要求，以下两种情况也需要进行皮试：1.既往有明确β-内酰胺类抗生素（如青霉素）速发型过敏反应史的患者，主要表现为数分钟内发生的速发型反应，包括荨麻疹、哮喘发作、过敏性休克等；2.既往有头孢菌素严重过敏史的患者，因临床情况确需使用头孢菌素，应尽量选用化学结构侧链差异大的其他头孢菌素，以减少或避免交叉过敏反应的发生，而且使用前应用拟用药品做皮试，皮试和使用前应知情告之并请患者填写相关知情同意书。

皮试阴性，仍不可放松警惕

《浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见》建议皮试内容如下：

■ 药品说明书要求常规进行皮试的头孢菌素类抗生素，应要求药品生产企业提供具有循证证据的皮试方法、判断标准和试剂；

■ 少数情况头孢菌素类抗生素需要进行皮肤过敏试验时，必须使用原药配置皮试液；建议可使用皮内试验，皮试液参考浓度一般为300～500μg/ml（微克/毫升）。

■ 考虑到制剂的质量原因和皮试的预测价值，对于药品说明书要求进行皮试的头孢菌素类抗生素，建议医疗机构慎重选用。

头孢菌素皮试20分钟后，受试者可在医生指导下判断结果。如受试者皮丘局部无红肿，无自觉症状，可判断为阴性；如皮丘局部隆起，并出现红晕、硬块，直径大于1厘米，或红晕周围伪足（红色线条），痒感，或全身出现皮疹，甚至过敏性休克，则可判断为阳性。

不过，由于头孢皮试对过敏的预测价值低，许多情况可能导致皮试出现假阳性和假阴性。

■ 假阳性：有研究表明，皮试前用含有酒精的消毒剂消毒可能导致皮试假阳性（因此有专家建议，皮试消毒用生理盐水）。

■ 假阴性：2018年浙江省头孢皮试指导意见指出，抗组胺药物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受体拮抗剂、全身性肾上腺皮质激素等药物应用，可能影响皮试结果，因此需要注意了解皮试患者是否存在以上合并用药的情况。

另外，由于皮试预测价值低，即使头孢皮试阴性，也要密切观察患者的用药反应，对过敏反应要有足够的警惕。在首次使用后的0.5～1.0小时内应严密观察，一旦出现皮疹、心慌、胸闷、呕吐、呼吸急促等过敏现象，应及时呼叫医生，接受相应处理。

由于过敏反应难以预测，因此过敏反应的发生不是医务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的救治措施，医院则要面临一定的法律风险。

应当特别注意的是，不要因為皮试阴性而认为患者使用该药不会过敏，任何皮试都不能可靠预测患者是否会发生头孢过敏反应。切忌过于“迷信”皮试结果，导致在出现过敏表现的时候没有引起重视，造成误判和延误诊治。

用头孢，请遵医嘱

头孢临床应用广泛，安全用药不能仅仅关注皮试与否，还有其他几个注意事项：

● 头孢菌素仅仅对细菌感染有治疗作用，对病毒、支原体、衣原体、真菌（霉菌）等引起的感染无治疗作用。只有当临床确诊为细菌感染，如血液中白细胞明显增多伴中性粒细胞比值升高，应用头孢菌素才能发挥治疗作用。

● 切勿在饮酒前后使用，否则极易出现休克、晕厥，甚至会有生命危险。

● 青霉素与头孢菌素有部分交叉过敏反应。有青霉素过敏性休克病史者禁用头孢菌素；青霉素皮试阳性或仅有皮疹者，可用头孢唑林或所用品种的头孢菌素，加生理盐水配制成500μg/ml浓度的皮试液，取0.1ml作皮试，皮试阴性者可在临床监护下使用头孢菌素。

● 两种品种的头孢菌素不宜同时使用，亦不宜与青霉素合用。同类药物的合用可造成毒副作用增加。多种细菌混合感染时可选用抗菌谱较广的头孢菌素；与其他抗菌药物同用时应分别给药，注意避免与氨基糖类药物混合或同时注射。

● 按药典要求的时间、剂量和疗程使用头孢菌素药物。患者使用头孢时要谨遵医嘱，切忌擅自加量、减量。

编后 解决头孢过敏，还需医患合作

总的来说，头孢是否过敏，主要取决于两方面因素：药物纯度和个体体质，即药物杂质量的多少和个体对致敏物质的敏感程度大小。药物与人体的作用不是一对一的简单关系，还涉及基因组学、代谢组学、蛋白组学、细胞组学等复杂因素。

有报道披露，头孢皮试阴性者，在住院期间应用青霉素和头孢唑啉治疗，出院后擅自改服头孢拉定胶囊，在家服两粒后10分钟就死亡。分析原因发现，基本可确定为头孢拉定胶囊引起过敏反应。

因此，对付头孢过敏，不是靠头孢皮试就能解决的。更多的是需要患者主动报告自己的过敏史，医务人员详细了解患者的既往史，加强临床用药监护，做好抢救准备才是关键。

>>相关链接 四代头孢的代表药物及适用情况

第一代头孢代表药物：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄。特点是抗革兰阳性需氧菌（MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌）活性强，还可抗少数革兰阴性需氧杆菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌）。肾毒性较第二、三代大。对β-内酰胺酶稳定性不及第二、三代。口服头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定主要用于轻中度呼吸道感染（如气管和支气管急性炎症）、尿路感染、皮肤及软组织感染、骨关节及妇产科感染。注射用头孢唑林广泛用于中度感染和敏感菌的严重感染。

第二代头孢代表药物：头孢孟多（头孢羟唑）、头孢呋辛、头孢克洛、头孢尼西钠。对革兰阳性菌较第一代略差，对革兰阴性菌作用明显增强，对部分厌氧菌高效。对 β-内酰胺酶较稳定。肾毒性较第一代小。主要用于敏感菌所致的呼吸道、胆道、肠道尿路及软组织、骨关节、妇产科感染。口服较多的为头孢克洛。应用较多的有头孢呋辛，头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信）对呼吸、泌尿系统等感染有效，但需注意的是与利尿剂合用可加重肾功能不全。

第三代头孢代表药物：头孢克肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮。对厌氧菌及革兰阴性菌作用较强，对革兰阳菌作用不及一、二代。对β-内酰胺酶更加稳定。对肾功能基本无毒性。主要用于败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染及尿路感染；是大肠杆菌、克雷伯肺炎感染的首选药。其中头孢他啶是目前作用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素。第三代头孢目前耐药情况严重，耐药性一旦产生，药效就明显下降。

四代头孢代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟等。第四代头孢菌素有两个主要特点，一是抗菌谱扩大，抗阳性菌活性与头孢曲松相似，抗阴性菌活性与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌和产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌。二是对β-内酰胺酶稳定，诱导ESBL活性低，无肾毒性。主要用于治疗呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等难治感染。

总体来说，头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代头孢类药物，对革兰氏阳性菌的抗菌力一代不如一代，而对革兰氏阴性菌的抗菌力则一代比一代强；第四代头孢对革兰氏阳性、阴性菌的抗菌力都较强；第三代和第四代都能透入脑脊液。