膳食多酚化合物抗肝纤维化机制的研究进展

洪思焱，岑小凤，王 微，李晶晶*

（1.广西环境暴露组学与全生命周期健康重点实验室，桂林医学院，广西 桂林 541199；2.广西卫健委全生命周期健康与保健研究重点实验室，桂林医学院，广西 桂林 541199）

肝纤维化（Hepatic Fibrosis，HF）是由乙醇、病毒、毒素、胆汁淤积和药物性肝损伤等多种因素引起的肝脏过度修复反应，是大量促纤维化生物标志物α-平滑肌肌动蛋白（Smooth Muscle Actin，SMA）和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）被分泌，胶原异常沉积的动态过程[1]。肝纤维化的发生发展机制与肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）、内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress，ERS）和肝细胞自噬等有关[2-3]。随着肝脏纤维化的形成，肝脏正常功能损伤，肝脏收缩，最终会导致肝硬化及肝门静脉高血压、肝衰竭、肝癌以及综合性功能障碍等并发症，是各种慢性肝病向肝硬化、肝癌等恶性疾病发展共有的病理改变和必经路径[4-5]。

目前，临床肝纤维化的主要治疗策略停留在病因治疗、抗炎、抗氧化、减少ECM 形成和促进ECM 降解等方面，特异性抗纤维化治疗的药物研发还处于初始阶段[6]。天然多酚存在于茶、巧克力、水果和蔬菜中，是自然界中分布最广、含量最丰富的天然物质之一。大量研究表明，天然多酚具有广泛的生理活性，如抗氧化、抗紫外线、抗菌、抗肿瘤等作用，广泛应用于医药、农药和食品添加剂等领域[7]。饮食中的多酚有助于改善血脂、血压、胰岛素抵抗和全身炎症，在保护机体免受外部刺激和消除活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）方面起着至关重要的作用[8]。本文主要总结多酚化合物抗肝纤维化的不同机制，为膳食多酚在肝纤维化症状的应用提供理论参考。

1 多酚化合物概述

多酚化合物是一类次生植物代谢产物，化学结构包含一个或多个芳香环，芳香环上连接有一个或多个羟基[9]。根据它们所含酚环的数量，多酚化合物可分为主要的4个子类：类黄酮类（包括黄酮、芹菜素、木犀草素、花青素和姜黄素等）、酚酸亚类（分为衍生自羟基苯甲酸的化合物和衍生自羟基肉桂酸的化合物，如没食子酸、绿原酸和阿魏酸等）、二苯乙烯类和木酚素类[10]。大量研究发现多酚化合物可以保护植物免受病原体、氧自由基、紫外线和寄生虫的侵害，它们的抗氧化、抗炎和其他各种生物学作用也被研究应用于预防和治疗多种疾病和癌症[11]。

2 膳食多酚化合物抗肝纤维化机制

2.1 减少肝星状细胞活化作用

肝脏受到物理、化学及生物因素等刺激时，静息状态的肝星状细胞（Hepaticstellate Cells，HSCs）被活化，静止HSCs 转化成具有增殖性、成纤维性和收缩性的肌成纤维细胞，促使胶原的合成能力提高，胶原过度积累，导致肝纤维化[12-13]。HSCs 活化发展机制复杂，如炎症因子浸润、细胞自噬和氧化应激等多种分子机制会与细胞因子（血小板衍生生长因子PDGF 等）及细胞通路（TGF-β/Smad 通路、PPARγ 通路和NF-κB 通路等）之间相互影响、相互作用[14-16]。

在四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化大鼠实验中，姜黄素干预后降低了α-SMA 和Smad3 蛋白和mRNA表达，使NF-κB、JNK-Smad3 和TGF-β-Smad3 通路在肝脏中正常化，活化的HSCs 减少，起到抗肝纤维化作用[17]。甲硫氨酸和胆碱缺乏（Methionine and Choline Deficiency，MCD）饮食会诱导小鼠肝脂质积累，出现肝纤维化，绿原酸（Chlorogenic Acid，CGA）可抑制喂养MCD 饮食小鼠的HSCs 的激活，CGA 降低了小鼠中肝细胞ECM 表达和减少血清高迁移率族蛋白1（HMGB1）含量，绿原酸减少肝胶原蛋白沉积，减轻了肝细胞损伤，降低了肝脂质积累量并减轻了肝纤维化[18]。Oligonol 是一种通过制造工艺从荔枝果实中提取的低分子量多酚产品[19]。口服Oligonol （10 mg·kg-1和20 mg·kg-1）可改善二甲基亚硝胺（Dimethyl nitrosamine，DMN）诱导的中毒大鼠肝脏组织学和血清参数异常，并恢复了肝脏中的过氧化氢酶活性，肝纤维化相关因子α-SMA、TGF-β1 和I型胶原蛋白水平降低，在DMN 中毒大鼠中显示出抗氧化、保肝和抗纤维化作用[20]。

2.2 抑制内质网应激作用

在细胞中管理分泌和膜蛋白的合成、翻译修饰、合成、药物代谢等都是内质网的工作内容。内质网稳态被扰乱后，立即启动未展开蛋白反应（Unfolded Protein Reaction，UPR）的保护机制，称为内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress，ERs）[21]。有 据 可查的是，ERs 会导致多种肝病的发生和进展，包括非酒精性脂肪肝、酒精相关性肝病、病毒性肝炎、肝缺血、药物毒性和肝癌[22]。

白藜芦醇是多酚黄酮类的主要代表，MA 等[23]发现白藜芦醇显著降低了ERs 相关蛋白CHOP 蛋白的水平，提高E-钙黏蛋白的表达，下调波形蛋白、N-钙黏蛋白和α-SMA 的表达，逆转上皮-间质转化进程，减少胶原蛋白沉积，有效改善肝功能并改善肝纤维化。有研究发现，苹果多酚提取物可显著降低肝脂肪变性小鼠肝脏中ERs 相关蛋白IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α 蛋白的水平，降低血清和肝脏的脂质水平，减少肝损伤，降低纤维瘢痕形成[24]。葡萄籽原花青素是一种主要从葡萄皮和葡萄籽中提取的天然多酚类化合物，近期研究发现它在抵御肥胖、高脂血症、炎症、氧化应激和靶向肝组织方面具有很高的生物利用度[25]。

2.3 促进自噬作用

自噬是一种保守的生物学现象，即细胞在进行降解的过程，蛋白质凝聚成集合体，将受损的细胞或者细胞群运输到溶酶体，维持细胞的稳态[26]。自噬异常会导致各种疾病，如痴呆、心血管疾病、利什曼病、流感、肝病和癌症，自噬在大多数类型的肝细胞中被认为是一种细胞保护和抗纤维化机制，对肝细胞的代谢稳态非常重要[27]。自噬在肝纤维化的产生机制中比较复杂，在肝纤维化不同时期发生于不同细胞，产生不同的反应。

紫草酸是一种源自丹参的多酚，可增加免疫球蛋白3-Ⅱ蛋白表达和自噬溶酶体的数量，促进溶酶体相关膜蛋白（Lysosome-Associated Membrane Protein，LAMP）LAMP-1、LAMP-2 和成熟组织蛋白酶D 的蛋白表达，增强溶酶体酸化，改善溶酶体的功能，证实了紫草酸具有诱导完全自噬的能力，并通过抑制PI3K/AKT 通路引发自噬/mTOR 信号通路，抗乙型肝炎病毒活性作用显著，降低肝损伤，改善肝功能[28]。白藜芦醇激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），PP2A结合转录因子EB（Transcription Factor EB，TFEB）并使其去磷酸化，促进TFEB 靶基因的表达，促进自噬和溶酶体功能，白藜芦醇可以通过这种机制触发细胞自我防御机制，有效减轻通常与许多代谢疾病相关的脂质积累，降低肝脂肪变性[29]。NRH-醌氧化还原酶2（NRH-Quinone Oxidoreductase 2，NQO2）表达与自噬负相关，芹菜素和木犀草素靶向NQO2 释放促自噬信号，NQO2 作为介导自噬的黄酮受体起作用，帮助芹菜素和木犀草素刺激自噬并防止肝功能障碍，降低纤维化风险[30]。

2.4 其他作用

实验将小鼠胆管结扎（Bile Duct Ligation，BDL），可诱导胆汁淤积型肝纤维化，表现为肝细胞坏死、胆管增生、胶原沉积、肝脏肿大伴回声增强、不规则结节状边界和胆总管扩张，白藜芦醇 （30 mg·kg-1）可显著改善组织病理学症状，抑制BDL诱导的肝TGFβ1、Smad3 等的促纤维化生物标志物，降低血液中炎症相关因子谷草转氨酶、谷丙转氨酶和胆红素的水平，对改善胆汁淤积型肝纤维化具有良好作用[31]。硫代乙酰胺诱导的肝纤维化小鼠中，白藜芦醇通过TNF-α/NF-κB/iNOS/HIF-1α 轴显著减少肝脏中iNOS、缺氧诱导因子-1α、α-SMA 和基质金属蛋白酶-9 的表达，显著降低甘油三酯、胆固醇、极低密度脂蛋白的含量，减轻高血压症状，抑制肝纤维化，减少肝损伤[32]。Lamiophlomis rotata 是一种可口服的藏药，采用选择性吸附树脂纯化轮状紫草多酚苷提取物，发现其在体内和体外实验中通过抑制TGF-β/Smad 信号通路，抑制人肝星型细胞LX-2和大鼠肝星形细胞HSC-T6 的细胞增殖和ECM 沉积，促进细胞凋亡，抑制肝纤维化[33]。

3 结语

膳食多酚化合物普遍存在于天然食物中，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤等生物活性。膳食多酚的药用价值和研究成果越来越被认可，但其对肝纤维化治疗的临床研究较为缺乏。基于膳食多酚丰富的研究成果，通过多靶点、多途径等特点进一步探究膳食多酚的有效活性成分及其药理机制，将其逐步应用到脂肪肝、肝炎、肝纤维化的预防及治疗，进行有效的营养防治。