基于肠肾轴理论探讨甘草泻心汤治疗IgA肾病作用机制

郑娱，王琛

上海中医药大学附属曙光医院，上海中医药大学中医肾病研究所，上海市中医临床重点实验室，肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海中医药大学），上海 201203

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，是慢性肾脏疾病的主要原因，多达40%患者在确诊后约20年内发展为终末期肾脏病[1]。诸多研究表明，肠道黏膜屏障功能在IgA肾病的发生发展中起关键作用。从中医学角度而言，“肠肾轴”有丰富内涵，主导IgA肾病病机之本虚与标实。甘草泻心汤标本兼治、寒热并调，其中医方义及现代研究均与IgA肾病辨治、机制相契合。本文从中、西医角度出发，基于肠肾轴理论探讨IgA肾病，阐释甘草泻心汤治疗IgA肾病的作用机制。

1 IgA肾病与肠肾轴

1.1 发病机制

IgA肾病目前被广泛接受的机制解释为“多重打击”学说[2]：第一重打击为半乳糖缺乏型IgA1的生成；第二重打击为识别半乳糖缺乏型IgA1的IgG或IgA自身免疫抗体产生；第三重打击为循环免疫复合物形成；第四重打击为免疫复合物在肾小球系膜区沉积，激活补体，诱发免疫反应，引起肾小球损伤[3]。2011年Meijers等[4]提出“肠-肾轴”概念，认为肠道通过代谢依赖和免疫2种路径与肾脏间构成“肠-肾轴”，并介导慢性肾脏病进展和干预。IgA肾病“肠-肾轴”学说由Coppo[5]首先提出。他认为免疫耐受缺陷可能导致微生物群异常反应和肠道屏障改变，包括消化道抗原和细菌毒素吸收增加，引发黏膜相关的淋巴组织激活和亚临床肠道炎症，从而产生对消化道抗原或共生微生物的异常反应，合成半乳糖缺乏型IgA1，启动IgA肾病多重打击。越来越多研究表明，肠道黏膜功能异常参与IgA肾病的发生发展，是其发病的基础和源头。

IgA1在环境或基因影响下发生异常糖基化，是IgA肾病多重打击发病机制的第一步。而IgA1作为IgA的亚型，主要由黏膜分泌产生。肠道是全身最大的黏膜免疫系统，其免疫诱导部位是位于肠道相关淋巴组织的派尔集合淋巴结，产生具有免疫活性的B细胞，通过T细胞依赖或非依赖途径，分化为可产生IgA的浆细胞，转移到免疫系统的效应部位发挥作用[6]。但由于T细胞表面黏膜归巢受体的异常表达，使部分本该前往肠道固有层的浆细胞“错误归巢”至骨髓，在抗原或微生物反复刺激下，免疫应答不断发生，IgA1大量“溢出”，导致血清中半乳糖缺乏型IgA1升高，引发IgA肾病[7]。Nefecon是一种治疗IgA肾病的口服型新靶向释放制剂，其作用机制是在回肠末端定点靶向释放布地奈德，临床疗效已通过2b期IgA肾病试验验证[8]。Nefecon治疗IgA肾病3期临床试验表明，与单独优化的支持治疗相比，使用Nefecon治疗9个月，除优化和稳定的RAS阻断外，具有良好的耐受性，临床指标有重大改善[9]。

全基因组关联研究表明，大多数与IgA肾病风险相关的位点与免疫介导的炎症性肠病、肠道屏障的维持和对肠道菌群反应的调节有关，由此推断遗传和环境因素可能相互作用，诱导肠道相关淋巴组织功能异常可致IgA肾病的发展[10]。肠道菌群稳态在促进宿主营养物质消化吸收、维持肠道的正常生理功能、调节机体免疫、拮抗病原微生物定植方面具有重要的生理意义[11]。肠道菌群的失调使肠道通透性增加，细菌成分如脂多糖进入肠道，通过Toll样受体信号转导途径诱导炎症细胞因子激活，引发炎症反应，促进IgA肾病向终末期肾脏病发展[12]。肠上皮细胞构成肠道黏膜屏障的化学及物理屏障，参与维持肠道内稳态。肠道黏膜屏障功能受肠道细菌代谢产物及肠道免疫细胞产生的细胞因子调节。肠上皮细胞破坏可导致肠道完整性和通透性受损，使微生物易位，细菌或其代谢物因而泄漏至肠道组织中，造成肠道慢性或急性炎症反应[13]。

综上所述，肠道免疫、肠道菌群、肠道屏障三者相互作用以维持肠道黏膜屏障功能的正常发挥，任何一方失衡都可导致IgA肾病的发生和发展。

1.2 病因病机

IgA肾病无特定的中医病名，大多归属于“尿血”“水肿”“腰痛”“肾风”“虚劳”等范畴。IgA肾病属本虚标实、虚实夹杂之证。脾肾两虚为内因，湿热既为病理产物，又为致病之因，伏邪可为病之诱因。“肠肾轴”中医学含义更为广泛，既包含肾脏、肠腑，又囊括脾胃、三焦。各脏腑的生理功能、病理变化及其与精气血津液的相互关系，影响IgA肾病的发病和传变。

《素问·六节藏象论篇》言：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”小肠接受由胃腐熟下传的食糜进一步消化，分为清浊两部分，清者含水谷精微及津液，其精微者，经脾气激发后由小肠吸收，再由脾气转输至他脏，分别化为精、气、血、津液，内养五脏六腑，外养四肢百骸、皮毛筋肉，后天之本得固，先天之本得充。《灵枢·营卫生会》载：“人受气于谷，谷入于胃，以传与肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫。”又因卫气“护卫周身”（《医旨绪余·宗气营气卫气》），故脾胃肠道功能健全，则正气充足，不易受邪，所谓“正气存内，邪不可干”（《素问·刺法论篇》）。因脾肾二脏互促互助，一衰俱衰，脾虚失于统摄，肾虚失于封藏，精微不固，临床可见血尿、蛋白尿、便溏、泄泻。

IgA肾病中医“肠肾”病机还体现在水液代谢方面。脾主运化水液，肾为主水之脏，大肠主津，小肠主液，三焦通行诸气、运行水液。胃和小肠吸收的津液即水精，合大肠吸收的水液、肾脏蒸化的水液，经脾气转输，分布于全身，使“水精四布，五经并行”（《素问·经脉别论篇》），再经肺的宣发肃降作用，上至皮毛肌腠、头面诸窍，下达五脏六腑，最后化为浊液归肾或膀胱，浊中之清再次循环，浊中之浊尿液排出体外。全身水液的输布与排泄由各脏协调，但须以三焦为通道，才能升降出入、顺畅运行。若脏腑失调，则水液不行，可见水液停聚，二便不利。“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也，上下溢于皮肤，故而胕肿”（《素问·水热穴论篇》），临床可见肢体甚至颜面浮肿。“二便之开闭，皆肾脏之所主”（《景岳全书·泄泻》），临床可见尿少、便闭。

水液代谢不行，水湿内生停聚，湿阻久化热。湿热之邪相互搏结，同时具有湿邪、热邪的特征。湿邪重浊，湿滞大肠，大便溏泻；湿浊下注，小便浑浊，临床可见蛋白尿。湿性趋下，热邪随之，伤及肾络，临床可见血尿。所谓“赤浊属小肠火湿伤血也，白浊属大肠金湿伤气也”（《医学说约·赤白浊》）。湿邪黏滞，胶着难解，使病情迁延不愈，反复发作。

IgA肾病患者常伴有上呼吸道、胃肠道或泌尿道感染，临床见咽炎、腹泻、尿频尿急尿痛等，感染部位多是黏膜分布处，且多于劳累或感受外邪后出现，此为内潜伏邪感而后发。

2 甘草泻心汤解析

2.1 经方溯源

甘草泻心汤首见于《伤寒论》及《金匮要略》。“伤寒中风，医反下之，其人下利日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞鞕而满，干呕心烦不得安，医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非结热，但以胃中虚，客气上逆，故使鞕也，甘草泻心汤主之”（《伤寒论·辨太阳病脉证并治》）。“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声嗄，甘草泻心汤主之”（《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》）。甘草泻心汤在《伤寒论》中用于治疗伤寒中风误下后心下痞硬而满，取其益气和胃、消痞止呕之意。而在《金匮要略》中治疗狐惑病，取其清热燥湿解毒之效。两者描述的病证虽有不同，但病机同为虚实夹杂、寒热错杂，以中焦虚寒、湿热邪实为主要特点[14]。

2.2 方药解析

甘草泻心汤全方由“甘草（炙）四两、黄芩三两、干姜三两、半夏（洗）半升、大枣（擘）十二枚、黄连一两、人参三两”组成。从方药组成看，甘草泻心汤由理中汤演化而来，如林亿所注“半夏、生姜、甘草泻心三方，皆本于理中汤”。理中汤功在温中祛寒、补气健脾，可用于治疗脾胃虚寒、水谷不化而出现泄泻、水肿等症状。脾虚致肾虚，气虚发展至阳虚，加之湿为阴邪，趋下，故机体以脾肾阳虚寒湿为本，因脾胃气机升降枢纽失常，中焦不通，阴盛于下，虚阳上浮，又会出现上热下寒表现，临床除下肢浮肿、便溏、腰膝酸冷等下焦虚寒表现外，还兼见咽痛、口疮等热症。甘草泻心汤取半夏泻心汤辛开苦降、寒热并调之旨，在方药选用上，倍甘草以为君药，“主五脏六腑寒热邪气”（《神农本草经》），取其补中和缓之意，起到虚得以补、急得以缓之效。合人参、大枣，甘温益气，补脾健运，使脾气升动得当。半夏、干姜味辛，性温，皆入胃经，意在消痞散结、降逆止呕，使胃气通降得当。由此，脾胃生理功能得以发挥，则水谷纳运相得，气机升降相因，阴阳燥湿相济。而兼夹之湿热之邪，则由黄芩、黄连治之，两药味苦、性寒，苦寒降泄既除中焦湿热，又降上浮虚热，还可制他药之热。甘草泻心汤又含甘草干姜汤之意，复阳气以消水饮。

全方寒热并用以和其阴阳，辛苦合用以复其升降，补泻兼施以调其虚实，具有标本同治之功。而IgA肾病正有虚实夹杂、寒热错杂之候，证同治亦同，法随证立，方从法出，方以药成，体现“异病同治”的中医治则。

2.3 现代研究

甘草泻心汤在现代临床运用广泛，包括溃疡性直肠炎[15]、胃溃疡[16]、胃炎[17]、消化不良[18]、失眠[19]、口腔溃疡[20]、口腔扁平苔藓[21]、皮肤瘙痒[22]、慢性荨麻疹[23]等。甘草泻心汤被认为是黏膜修复剂，可针对全身黏膜，不仅包括眼结膜，口腔、咽喉等上呼吸道黏膜，还包括胃肠道黏膜、泌尿系生殖道前后阴黏膜。因黏膜病变部位和程度的不同，临床表现多种多样，治疗时当把握关键所在。

IgA肾病的发生发展和肠道黏膜功能，包括肠道免疫、肠道菌群、肠道屏障及一系列炎症反应相关，临床表现亦可伴随全身黏膜不同程度损伤表现。因此，甘草泻心汤在上述环节均可发挥作用，从而达到治疗IgA肾病目的。研究表明，甘草泻心汤可调节肠道菌群和代谢物[24]；通过纠正T淋巴细胞亚群失衡增强机体免疫机能[25]；通过抑制PERK-eIF2α-CHOP凋亡信号通路的激活，从而减少肠上皮细胞凋亡、降低肠上皮通透性，进而保护肠黏膜屏障[26]；通过抑制TLR4/NF-κB信号通路的激活，以减少炎症反应[27]。研究表明，调节TLR4/NF-κB通路可改善IgA肾病氧化应激引起的肾脏损伤[28]；甘草泻心汤还可减少白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子产生[29]，上调抗炎因子IL-10水平，改善肠道、肾脏乃至全身的炎症反应[30]。药理研究表明，甘草具有调节免疫功能、抑制炎症基因表达[31]、抗纤维化[32]等作用。黄芩的有效成分黄芩苷可调节免疫[33]、抗炎[34]、保护肾脏[35]。干姜可促进黏膜保护和修复、改善凝血功能、调节肠道菌群紊乱[36]。半夏具有保护黏膜[37]、抗氧化[38]等药理作用。黄连具有调节机体免疫[39]、抗炎[40]、保护肠道黏膜屏障功能[41]等药理作用。人参具有增强免疫力[42]、抗溃疡、抗炎[43]等药理作用。

3 结语

IgA肾病是临床常见难治性疾病，中医药治疗具有一定优势。本文以肠道屏障功能在IgA肾病发生发展中的关键作用为切入点，结合甘草泻心汤现代机制研究及应用，并从中医病因病机的角度再次阐述，诠释中医“异病同治”治则。探讨甘草泻心汤治疗IgA肾病的中医、西医理论依据，可为经方广泛运用于难治性疾病提供新的思路及方法。