王素梅治疗儿童抽动障碍处方用药规律及演变的多维度分析

王静，谷晓红，骆长永，王振东，路晨，韩枝彤，郝宏文，刘铁钢，白辰，吴力群，指导：王素梅

1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078

抽动障碍（tic disorders，TD）是一种起病于儿童时期、以抽动为主要表现的神经发育障碍疾病[1-4]。对我国1992-2010年的13项流行病学研究Meta分析显示，中国短暂性TD、慢性TD和Tourette综合征（tourette syndrome，TS）的患病率分别为1.7%、1.2%和0.3%[5]。TD病程长，病情易反复，部分患儿的病情甚至可延续至成年，其临床表现多样，共患病复杂，严重影响学习生活与身心健康。目前TD的病因并未明确，对治疗药物的选择尚无统一标准[6-8]。中医药治疗TD疗效显著，可显著减少甚至完全控制抽动症状，改善共患病，降低复发率，有一定的优势[9]。

王素梅教授为北京中医药大学东方医院儿科主任医师，第五批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、第四批北京市级老中医药专家学术经验继承工作指导老师、北京中医药传承“双百工程”指导老师、首都国医名师。王教授治疗儿童TD积累了丰富的临床经验。本研究对2015-2021年王教授治疗儿童TD的医疗数据进行真实世界研究，采用描述统计、层次聚类、流年变化分析、核心方分析等多维度综合分析方法总结王教授治疗儿童TD的用药规律，并总结基本学术思想及演变情况，为传承名老中医学术思想提供新的分析思路。

1 资料与方法

1.1 数据收集与处理

从北京中医药大学东方医院信息系统（HIS）中获取王教授2015年1月-2021年9月治疗儿童TD的诊疗数据。筛选治疗儿童TD的中药处方，剔除中成药及与治疗TD无关的数据。导出TD患儿的一般临床信息和中药处方信息，包括患者年龄、性别、中药处方等，建立王教授治疗儿童TD数据库。由双人对数据结构进行规范，将其整理为有固定格式的数据库（基本结构包括门诊号码、就诊日期、出生日期、性别、诊断、处方等）。由双人根据《中华人民共和国药典》[10]和《中药学》[11]分别对结构规范化数据库中的用药信息进行相应处理，并梳理处方中药的性味归经。2位研究人员单独完成信息录入工作并进行对照核实。

1.2 一般信息处理

应用Excel2019软件分析患者临床资料，包括诊次的年度分布、年龄分布和性别分布。

1.3 处方多维度分析

对处方药物药性、药味和归经进行整体描述性分析。再对频次前30位的中药进行聚类分析和流年变化分析，获得稳定中药组合及其历年变化趋势。通过关联规则分析获得近2年核心处方。应用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8、Adobe Illustrator CC 2019进行数据分析和图形绘制。

1.3.1 描述性分析

药性包括寒、热、温、凉、平，药味包括酸、苦、甘、辛、咸、涩、淡。归经共十二条经络，分为阴经和阳经2个类别。对所有中药进行药性、药味及归经可视化分析。

1.3.2 聚类分析

应用层次聚类算法，将每一味中药作为一个聚类，根据对象间的相似性度量，可在众多个体化处方中获得稳定的、有规律的新类别。运用欧几里德度量法计算药物之间的相似性，对出现频次前30位的中药进行聚类分析。

1.3.3流年变化分析

流年变化分析是指通过归一化计算药物逐年占比，分析药物随时间演进的变化趋势。对药物频次排名前30位的中药进行分析。逐年计算各中药及药物归经当年占比情况，再进行合并后分析。持续占比较高的中药提示可能为治疗儿童TD的核心中药，可体现基本处方用药；占比逐年增加或减少的中药可体现处方用药的演变情况。根据处方用药及归经情况可总结其学术思想及演变。

1.3.4 核心药物分析

Apriori关联规则算法是利用频繁项集方法计算事物之间关系的算法。用以分析中药在儿童TD治疗中明确的规则，并获得核心药物。对王教授最近2年的处方用药进行核心药物分析，每味中药都被当作一个项集（Itemset），每首处方被当做事项（Transaction），找出处方中的频繁项集并挖掘药物之间的关联规则，筛选出支持度较高的药物关联网络，最终发现核心处方。

2 结果

2.1 一般信息

共获得TD患儿病例4 165例，共计14 219诊次，经筛选得到处方13 922首。其中男性11 374诊次、女性2 845诊次，男女比例4∶1。年诊次约2 000，2021年1月1日-9月30日诊次为1 520。6～11岁诊次较多，分别为1 508、1 707、1 900、1 642、1 539、1 167次。不同年份诊次及年龄段分布见本文OSID码。

2.2 中药性味归经

13 922首处方涉及中药323种，频次总计265 300次，每首处方平均含19.1味中药。中药药味频次最多的是辛味（134 387次），其次是甘味（127 352次）、苦味（104 763次）、咸味（19 043次）、酸味（19 316次）、淡味（8 867次）、涩味（5 202次），见图1A。药性以温性中药频次最高（100 063次），其次为寒性（73 106次）、平性（69 306次）、凉性（21 347次）、热性（549次），见图1B。药物归经主要为阴经，阴经中排名前3位分别为肝经（147 085次）、肺经（114 545次）和脾经（108 574次），阳经排名前2位为胃经（71 673次）和膀胱经（29 501次），其次为胆经23 330次、大肠经13 968次，其余归经频次均小于5 000次，见图1C。

图1 13 922首王素梅治疗儿童TD处方中药性味归经分析

2.3 层次聚类

采用层次聚类方法可发现治疗儿童TD的潜在药物群组。频次前30位的中药聚类出2个可能的稳定组方（见图2）。药物群组1：防风、葛根、钩藤、石菖蒲、陈皮、谷精草、川芎、茯苓、法半夏、伸筋草、白芍、太子参、麸炒白术、木瓜、山药。药物群组2：羌活、桂枝、北柴胡、竹茹、牡丹皮、夏枯草、桔梗、熟地黄、当归、炒栀子。炒僵蚕、天麻、地龙、全蝎、乌梢蛇也为常用配伍用药。13 922首处方中有2 859首处方完全包含群组1，占20.53%；群组2在处方中未出现；乌梢蛇、全蝎、地龙、天麻、炒僵蚕为王教授临床治疗儿童TD的常用药物。

图2 13 922首王素梅治疗儿童TD处方高频用药聚类（频次前30位）

2.4 流年变化

王教授治疗儿童TD多用肝经、脾经、肺经药。随时间推演，肝经用药使用占比逐渐增加，脾经用药占比下降，见图3。对频次前30位中药进行流年变化绘图（见图4）可见，防风、葛根、钩藤、石菖蒲、陈皮、谷精草、川芎等在2015-2021年占比持续较高，提示王教授治疗儿童TD始终应用息风止痉化痰药物；茯苓、麸炒白术、山药随时间推移占比逐渐减少，天麻、炒僵蚕、北柴胡占比逐渐升高，提示王教授治疗儿童TD从肝、脾论治，且随时间推移强化了从肝论治。

图3 13 922首王素梅治疗儿童TD处方时间-药物归经变化趋势

图4 13 922首王素梅治疗儿童TD处方高频用药流年变化（频次前30位）

2.5 核心药物

采用Apriori关联规则算法分析王教授近2年2 890首处方关联规则。将数据进行Transactions转换，排名前10位的频繁项集为钩藤、葛根、防风、天麻、麸炒僵蚕、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陈皮（见图5A）。设置支持度为0.2、置信度为0.7，共发现关联规则251个（见图5B），对支持度前30位的关联规则进行可视化展示（见图5C），可见防风、葛根、钩藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蚕关联度最强，为核心处方。

图5 近2年2 890首王素梅治疗儿童TD处方药物关联规则

3 讨论

根据临床症状，儿童TD属中医学“慢惊风”“筋惕肉瞤”“痉证”等范畴。《小儿药证直诀》云：“凡病或新或久，皆引肝风。风动则上干头目，木属肝，肝风入于目，上下左右如风吹，不轻不重，儿不能任，故目连眨也。”TD病因错综，病机复杂，病因未明确。本研究显示，王教授治疗儿童TD的处方中温性药物使用频次最多，药味以辛、甘、苦为主，多归肝经、脾经。《幼科发挥·五脏虚实补泻之法》有“肝常有余，脾常不足……盖肝乃少阳之气，儿之初生，如木方萌，乃少阳生长之气，以渐而壮，故有余也。肠胃脆薄，谷气未充，此脾所以不足也”，故治儿童应顺应其生生之气，不宜拘泥收敛固涩之酸，而应辛散其郁结之气、甘缓其痉挛之急、苦泻其余之火，且辛能行气行血，有血行风自灭之意。

王教授治疗患儿的人口学特点显示，就诊次数男童为女童的4倍，可能的解释为儿童TD的发病率男童高于女童[12]。年龄分析结果显示，6～11岁就诊次数最多，与目前报道的该年龄段发病率较高的情况[13]基本一致，可能与TD病因的发育假说[14-16]有关。在6岁时出现就诊高峰，除年龄外，还可能与入学前情绪紧张、环境变化等因素有关。在年度诊次分析中并未出现就诊诊次逐年升高的现象，与既往报道的TD患儿数量逐年增多[17]不一致，可能与王教授门诊量饱和有关[18]。

层次聚类分析显示，药物群组1为稳定组方，其药物组成与王教授经验方健脾止动方吻合。全方重心偏于健脾祛风，合化痰、平肝之品，标本同治，补泻兼施[19]。临床应用祛风止痉、健脾化痰可明显减少运动性抽动及发声性抽动的抽动类型，减轻抽动频度、强度、复杂程度和对生活行为的影响程度，改善患儿情志，减少复发，无明显不良反应[9]。药物群组2为王教授临床常用加减中药，如患儿性格内向或脾气急躁、胸闷喜叹息加北柴胡、桂枝，形体偏瘦、五心烦热加牡丹皮、地黄、炒栀子，咽部不适有痰加竹茹、夏枯草、桔梗。炒僵蚕、天麻、地龙、全蝎、乌梢蛇为临床常用治疗儿童TD以动物药为主的药物组合。

对频次排名前30位的药物2015-2021年使用占比进行动态展示，流年变化图显示，药物群组1整体占比持续较高，说明祛风止痉化痰、健脾平肝之法贯穿王教授治疗儿童TD的始终。但从流年变化图中可以看到，药物群组1中的一些中药占比发生变化，如茯苓、麸炒白术、山药占比逐年减少，这可能提示王教授逐渐减少了归脾经用药。天麻、炒僵蚕、北柴胡占比逐渐升高，提示其近年增加了归肝经的用药比例。王教授认为，现代儿童学习任务重、精神压力大，社会家庭等因素导致患儿心情郁闷，在健脾同时加用一些平肝、疏肝之品往往效果较好，脾虚贵在运脾。王教授对治疗儿童TD的虫类药进行调整，如减少地龙、乌梢蛇的使用，加用炒僵蚕，功效由祛风湿、通经络调整为息风止痉、祛风化痰。由此提示，王教授治疗儿童TD立法以息风止痉化痰为主，在延续健脾止动的同时强化了从肝论治。

核心药物方面，本研究利用Apriori关联规则算法对王教授近2年治疗儿童TD的处方进行分析，结果显示，钩藤、葛根、防风、天麻、炒僵蚕、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陈皮为近2年使用频次最高的药物，其中防风、葛根、钩藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蚕组成核心处方。防风祛风解表、止痉，葛根通经活络，钩藤息风定惊、清热平肝，伸筋草祛风除湿、舒筋活络，石菖蒲开窍豁痰，谷精草疏散风热、明目退翳，炒僵蚕息风止痉、祛风止痛、化痰散结。上药多为归肝经中药。该结果验证了流年变化分析显示的王教授治疗儿童TD的学术思想演变。

本研究采用多维度分析方法，展示药物频次、药性、药味、归经情况，流年变化分析可观察核心药物比重的逐年变化情况，为全面系统动态地总结名医经验和处方用药规律提供了参考。王教授认为，TD虽表现为五脏功能失调，但其病位主要在脾、肝。正如《素问·至真要大论篇》有“诸风掉眩，皆属于肝”。又因小儿“脾常不足，肝常有余”，土虚木亢，而致肝风内动，或脾失健运，痰湿内生，痰阻经络，引动肝风而致肌肉抽动、风痰上扰咽喉则怪声连连，上扰神窍则秽语不休。故本病病机主要为脾虚肝亢、风动痰扰，证属本虚标实，治以息风止痉化痰。王教授认为，临证应针对症状发生的部位不同加用相应药物，以取得更好的治疗效果。如耸鼻、吸鼻明显加辛夷、苍耳子通窍祛邪；眨眼明显加谷精草、密蒙花、木贼疏风明目；喉中怪声加锦灯笼、青果、射干、乌梅利咽；四肢抽动用桑枝、桂枝、鸡血藤、全蝎、炒僵蚕通络祛风；腹部抽动用白芍、甘草缓解肌肉挛急[20]。本研究仅对中药处方进行分析，王教授临证中善于综合应用中医药、教育及家庭干预、认知行为干预、按摩、针灸[21]、揿针[22]、西药、食疗等疗法干预儿童TD，尤为重视与患儿沟通，指导患儿运动、不过度使用电子产品等，帮助患儿调整认知、建立自信。多角度、全方位干预TD患儿，强调日常调护[23]、非药物疗法与药物疗法同样重要。这与最新的国际报道[4]一致。

4 结语

本研究基于HIS电子病历系统，通过对王素梅教授治疗儿童TD的真实数据进行分析，研究TD患儿的特征及王教授的用药规律。发现王教授治疗儿童TD以息风止痉化痰为立法，以肝、脾为中心。王教授治疗的TD患儿来源几乎覆盖全国，其经验在治疗儿童TD方面具有一定代表性。对其学术思想的总结、用药处方规律的挖掘及演变规律的探寻，可为临床进一步认识儿童TD和更好地治疗提供重要参考和借鉴。本研究采用多维度综合分析、流年变化分析方法可为全面总结名医经验及其临床用药规律提供新思路。