基于数据挖掘探讨中医药治疗不稳定型心绞痛用药规律

李思瑶，方锐，包彬楠，赵雪飞，杨勇，傅晓青，谢柏胜，陈凯飞，代周娟

1.浙江中医药大学附属杭州市中医院，浙江 杭州 310007；2.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208；3.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是由急性心肌缺血所引起，介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一种临床状态，是在血管粥样硬化病变基础上形成急性或亚急性心肌供氧减少的病变，亦是急性冠脉综合征的常见类型之一。2019年全球疾病负担研究结果显示，冠状动脉疾病是全球公共卫生的首要威胁[1]，其患病率在发展中国家逐年递增[2]。据报道，我国冠状动脉疾病病死率已达120.18/10万[3]，其中UA人群占较高比例。随着人口增长及老龄化加深，我国UA患病率及病死率呈逐年上升趋势。目前对UA预防及新的治疗窗口的研究越来越受到重视。

UA为冠心病的一种严重类型，目前较为公认的发病机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂基础上的血小板聚集，导致不同程度的血栓形成、冠状动脉痉挛，甚至微血管栓塞，诱发不稳定的心肌缺血状态，从而引起心绞痛症状[4]。在一些UA发作中，心肌耗氧量的增加[5]甚至具有诱发心肌梗死、猝死的风险。目前，西医治疗UA常采用稳定活动斑块（包括抗血小板、抗血栓和调脂治疗）、减少缺血及再灌注心肌损伤、阻止动脉粥样硬化发展等方法[6]，但会引发头痛、肝功能损伤、胃肠道反应等不良反应及并发症[7-9]。近年来，中医药辨治UA方面取得了长足发展。为进一步探寻中医药治疗UA的用药规律，为临床治疗提供有效理论依据，本研究采用数据挖掘技术，对UA中医药治疗的相关文献进行方药规律分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

以“不稳定型心绞痛”“不稳定性心绞痛”及“中医”“中药”“中医药”“汤药”“中西医结合”等为主题词进行组合检索，分别检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）建库至2022年1月公开发表的中医药治疗UA的相关文献。以CNKI为例，检索式：(SU=不稳定型心绞痛OR SU=不稳定性心绞痛)AND(SU=中医OR SU=中药OR SU=中医药OR SU=汤药OR SU=中西医结合)。将文献题录导入Endnote X9进行文献整理。

1.2 纳入标准

①中医药治疗UA相关临床和医案研究文献；②临床诊断明确，符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[10]和《内科学》[4]相关诊断标准；③治疗方式为中药和中成药，且组方明确完整；④给药方式为口服，剂型为汤剂；⑤方药组成相同者计为1篇。

1.3 排除标准

①基础实验、综述、会议论文、病案报道等文献；②诊断标准不明确，或合并呼吸、循环系统等其他干扰UA治疗的器质性病变；③以针灸、熏洗、敷贴等为主要治法的文献；④属注射剂、丸剂等非口服汤剂的其他剂型的文献；⑤处方药物不完整、不明确的文献。

1.4 数据规范化处理

根据上述纳入标准及排除标准对文献进行筛选，运用EndnoteX9软件剔除重复、方药相同及不符合研究标准的文献，将方药导入Excel2019，并建立数据库。采用双人录入、交叉核对的方法，以确保数据的准确性。参照2020年版《中华人民共和国药典》[11]、《中华本草》[12]、《中药学》[13]对中药名称进行规范化处理，如将“元胡”“玄胡”规范为“延胡索”，“川郁金”规范为“郁金”；炮制方法不同但总体功效趋向一致的药物规范为同一药名，如将“法半夏”“姜半夏”“清半夏”规范为“半夏”。以二分类变量对方药进行数据统计。不同文献涉及相同处方的不同方药成分、加减方，均按不同方药纳入分析。

1.5 数据分析

采用Excel2019对治疗UA的药物及其功效、性味、归经进行频次统计，对其规律进行分类，合并制作相应关系表格。运用SPSS Statistics 25.0、SPSS Modeler 18.0对高频药物进行系统聚类和关联规则分析，生成聚类关系树状图、相关关系网络图，提取药物核心组合；通过系统聚类分析与复杂网络分析获得新的药对和核心处方，分析用药规律。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到文献6 577篇，剔除重复文献后得到中医药治疗UA相关文献3 032篇。根据纳入标准和排除标准进行筛选，最终共纳入有效中药处方232首，筛选流程见图1。

图1 中医药治疗UA文献筛选流程

2.2 药物频次

232首治疗UA处方共涉及中药184味，药物总频次2 550次，其中频次≥30的中药25种。对184味中药频次进行排序，按降序排列依次为丹参、川芎、黄芪、当归、红花、瓜蒌、赤芍、甘草等，见表1。

表1 232首中医药治疗UA处方高频药物（频次≥30）

2.3 功效类别

对治疗UA的184味中药按照药物功效进行合并，共分为18类，其中使用最多的为补虚药，其次为活血化瘀药、化痰止咳平喘药、清热药、理气药等，见表2。

表2 184味治疗UA中药功效类别

2.4 药物性味归经

治疗UA的184味中药药性以温、寒、平为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以肝经、脾经、肺经、心经为主，见表3～表5。

表3 184味治疗UA中药药性分布

表4 184味治疗UA中药药味分布

表5 184味治疗UA中药归经分布

2.5 系统聚类分析

采用SPSS Statistics 25.0对频次≥30的治疗UA高频药物进行系统聚类分析，截距为25，类间距为5，共聚为4类，见图2、表6。

图2 中医药治疗UA处方高频药物聚类分析（频次≥30）

表6 中医药治疗UA处方高频药物聚类分析（频次≥30）

2.6 关联规则分析与复杂网络分析

采用SPSS Modeler 18.0对232首治疗UA方剂中的高频药物进行关联规则分析，进一步挖掘中药之间的配伍关系，得到高频药物关联网络图，见图3。设置支持度≥14%、置信度≥75%，可得二项关联药物10组，三项关联药物39组，见表7、表8。

图3 中医药治疗UA处方高频药物关联规则网络

表7 中医药治疗UA处方高频药物二项关联规则（支持度≥14%、置信度≥75%）

表8 中医药治疗UA处方高频药物三项关联规则（支持度≥14%、置信度≥75%）

3 讨论

UA属中医学“胸痹”“心痛”范畴，其病位在心，与肺、肝、脾、肾等脏腑相关，病因多以寒邪内侵、饮食不当、情志失调、年迈体虚为主。病机不外本虚标实，本虚以气虚、阴虚、阳虚为主，虚者可致胸阳失运、心脉失养，不荣则痛；标实以气滞、血瘀、痰浊、寒凝为主，实者可致痹阻胸阳、心脉阻滞，不通则痛，二者多虚实夹杂，相兼为病[14]。《金匮要略》将其病机归纳为“阳微阴弦”，即胸阳不振，阴寒上乘阳位，痹阻于胸；《备急千金要方·心腹痛》认为，“寒气卒客于五脏六腑，则发卒心痛胸痹”，归纳出寒邪收引血脉，使络脉拘急，牵引而痛；《类证治裁·胸痹论治》有“胸中阳微不运”，心阳不舒，浊阴上逆，乃致“阴乘阳位而痹结”，从而引发胸中痹痛。中医常辨证为心血瘀阻、气虚血瘀、痰阻心脉、阴寒凝滞、气阴两虚、心肾阴虚、阳气虚衰等证[15]。

本研究药物频次分析显示，中医药治疗UA常用药物有丹参、川芎、黄芪、当归、红花等，其中丹参、川芎、红花三味均为活血化瘀药。UA患者有多种复合血瘀证候，常因胸阳不振，阴寒之邪上乘，阻滞气机，致气滞血阻，不通则痛。丹参、红花频次较高可能与其活血祛瘀、通经止痛、促心行血的功效相关；川芎活血行气，为“血中气药”，功善止痛，三药均治“不通则痛”之症。药理学研究显示，以上三味药主要成分丹参酮ⅡA、川芎嗪、红花黄色素可通过增加冠状动脉灌血量、扩张冠状动脉、抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集、抗血栓形成、改善微循环等，改善UA症状[16-18]。UA患者多有正气亏虚，致心脉失养，不荣则痛。黄芪补气养血兼行血，可通痹痛；当归既善补血，又善活血，两药均治“不荣则痛”之症。药理学研究表明，当归、黄芪中化学成分可通过调节血脂、改善血液循环、调节心肌舒张收缩、控制心率，进而减缓UA进程[19-20]。

药物性味归经结果显示，治疗UA的药物药性以温、寒、平为主，可温通心阳、滋阴清热、平调寒热虚实；药味以甘、苦、辛为主，可补益和中、缓急止痛、燥湿化痰、活血行气；归经以肝、脾、肺、心经为主，其中肝主疏泄、脾主运化、肺朝百脉、心主血脉。配合药之性味功效，可推动血脉，调达气机，相互协调，缓解UA患者胸中痹痛。

对治疗UA处方的高频药物进行系统聚类分析，共得出4个核心药物组合。C1中红花、桃仁、赤芍、川芎、当归、甘草、柴胡、丹参、郁金等为活血化瘀、行气止痛药物组合，实为血府逐瘀汤加减。方中桃仁、红花为活血化瘀经典药对，配伍川芎可升达清阳，开胸行气，佐以当归增强补血活血之效；丹参、郁金、赤芍清心凉血、活血化瘀，柴胡、郁金辛散苦泄、疏肝行气。上药相合，适用于UA心血瘀阻兼气滞证。研究表明，血府逐瘀汤中丹参、红花的化学成分可防止血栓形成，促进蛋白降解，降低胆固醇合成，延缓冠状动脉硬化[21-22]；柴胡、郁金中化学成分可降低全血浓度，改善心律失常，并能抗炎[23]。C2中桂枝、麦冬、炙甘草、人参为生脉散或炙甘草汤加减。桂枝辛甘性温，与炙甘草、麦冬、人参同用，既可振奋心阳、温通血脉，善治UA阳气虚衰、阴寒凝滞证，又可气阴双补，治疗UA气阴两虚证。C3中黄芪、党参补益肺、脾之气血，补气以行血，养血以通痹；水蛭、三七皆味苦，归肝经，可散瘀止血，葛根可通经活络，延胡索活血定痛功著。上药相合，可用于治疗UA气虚血瘀证。研究发现，葛根可改善微循环，提高局部血流量，改善冠状动脉缺血[24]；水蛭提取物对血小板有明显抑制作用，且能降低血脂，消退冠状动脉斑块，增加心肌营养性血流量[25]。《金匮要略》有“痰为百病之宗”，胸痹常与痰阻心脉相关；C4中茯苓、白术、瓜蒌、薤白、半夏、陈皮为瓜蒌薤白半夏汤加减。半夏、瓜蒌、茯苓配伍入心、脾、肺经，可利水祛湿化痰；薤白入心、肺经，可通阳散结、行气止痛；陈皮入肺、脾经，理气燥痰。上五味共奏通阳散结、化痰宽胸之效，适用于UA痰阻心脉证。

二项和三项药物关联规则显示，药对分别以活血化瘀、补气养血、通阳散结、化痰宽胸等为主。高频药对中，以川芎+当归为主，为补阳还五汤和桃红四物汤的经典组方药物。川芎活血行气、祛风止痛，可调畅肝气，配伍当归可增补血活血之功，补养调活心、肝、脾之气血，二者对气滞血瘀、气虚血瘀所致胸痹均有显著疗效。该药对配伍红花，辛散温通，使活血之力倍增；配伍桃仁，善行血滞，使祛瘀之力更强；佐以赤芍凉血散瘀，入肝经血分，善治肝经瘀热或血滞所致胸痹心痛；加减郁金、丹参，既可使行气祛瘀之效显著，又可使清心凉血效果倍增，善治气滞血瘀、热毒血瘀之胸痹心痛。药对黄芪+党参具补气、生津、养血之效，黄芪大补宗气而贯通心脉，党参补益脾肺以充实气血，二者相伍可使营卫得以调和，心气得以充养。该药对配伍丹参，可活血化瘀、扶正祛邪。瓜蒌+薤白为治疗痰证的经典药对，瓜蒌甘寒清润，薤白辛散温通，一降一散，共畅胸中之气，奏通阳散结、化痰宽胸之效。

稳定型心绞痛以“阳微阴弦”为基本病机，发病多由标及本，由轻转剧，病机转化既可因实致虚，又可因虚致实。稳定型心绞痛辨证以血瘀等实证为主，兼有气阴两虚等虚证，中医治疗当遵“先治其标，后治其本”的原则，首用祛邪，主要为活血化瘀之法，辅以补虚[26]。而UA病机多由稳定型心绞痛进一步衍变而来，发病基础是本虚，发病条件为标实。因此，UA疾病缓解期当以补虚为主，发作期注重祛邪。本研究中，治疗UA的处方补虚药较活血化瘀药稍多，且二者常配伍使用，与UA病机契合。

综上，本研究通过数据挖掘分析显示，中医药治疗UA多以活血化瘀、补气养血为主，兼以化痰宽胸、通阳散结、行气止痛等法，在补益调节肝、肺、脾、心等脏腑的基础上，明确了标本虚实兼顾的治则，可为UA的中医遣方用药及新药研发提供借鉴。但本研究在对半夏不同炮制品的数据纳入和规范化处理上，尚存在不足，建议今后学者在研究中参照典籍并根据药物的侧重功效对炮制品进行进一步细分。