近40年中医药干预自身免疫性肝病研究可视化分析

付裕刚，李家诚，邾莹莹，师哲，曹梦醒，李勇

上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071

自身免疫性肝病（AILD）是一系列伴随转氨酶、丙种球蛋白、自身抗体异常的进展性慢性肝病的总称[1]，主要包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原发性硬化性胆管炎（PSC），继发或并发2种以上者称为重叠综合征。流行病学调查显示，东亚地区的AILD类型以PBC更为常见，发病率约为0.2‰[2]，整体和西方持平，但确诊时往往是疾病晚期[3]。AILD主要治疗药物包括糖皮质激素、熊去氧胆酸及免疫抑制剂，终末期治疗手段为肝移植[4]。但此类药物长期使用可能引起不良反应，部分患者无法耐受。近年来，中医药干预AILD在临床和实验研究方面取得较大进展[5]，可为该病治疗提供更多方案。

知识图谱是综合知识提取、知识存储和知识展示的知识管理技术，最早应用于商业场景，帮助企业内部各部门协作，提高内部沟通效率[6]。借助社会网络分析技术绘制的知识图谱可将大量复杂信息数据内在知识直观呈现，有效展现信息的流动[7]，便于初学者快速把握某一研究领域的历史脉络和最新进展。笔者梳理中医药干预AILD研究领域文献，以期为后续研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）。检索通用表达式为：(中医药)AND(“自身免疫性肝病”OR“自身免疫性肝炎”OR“原发性硬化性胆管炎”OR“原发性胆汁性肝硬化”)，SUBJECT=(“中医学”OR“中药学”OR“中西医结合”)，YEAR=1982-2021。选择语种为中文，检索时间范围为1982年1月1日-2021年7月31日，来源为期刊、学位论文。检索时间：2021年7月31日。

1.2 数据处理

文献筛选：通过文献管理软件Zotero合并相同条目。剔除与主题词无关文献、重复发表文献、会议和报纸来源文献。

关键词整理：为厘清具体研究内容，分析时剔除“中医”“中医药研究”等关键词；合并相似关键词，如“验案”合并至“医案”，“免疫性肝炎”合并至“自身免疫性肝炎”等；对同一篇文献中含义相同的中、英文关键词，仅分析中文关键词；去除关键词中夹杂的特殊符号如“@”“|”等；对天然药物拉丁、英文名中出现的乱码进行修正。

1.3 分析方法

检索结果以RefWorks格式导出。采用R4.1.0、CiteSpace5.8.R1和VOSviewer1.6.16软件对文献进行发表趋势分析、作者合作网络共现分析、关键词聚类分析、关键词共现时区分析及关键词突现分析。使用R软件绘制发文年份散点图，使用loess回归拟合。H指数旨在描述科研人员的科学生产力和影响力，由此绘制出高影响力作者发文情况。软件参数设置时间跨度为1982-2021年，时间切片为1年。未说明的均为默认参数。①作者共现网络分析：提示研究人员的活跃程度。图中作者以节点表示，合作关系以线段表示，节点越大表明发文量越高。根据普莱斯定律 确定核心作者最低发文数。将VOSviewer软件中Layout模块的attraction和repulsion参数分别设为2、-2。这2个参数差值越大，显示布局越分散，显示的信息更多；采用时间轴视图体现作者的最活跃年份及研究的时间跨度；为避免遗漏独立研究者，通过H指数计算作者影响力，将独立作者节点去除，采用R软件的bibliometrix包结合时间变化绘制高影响力作者发文图，对作者共现网络补充说明。其中节点颜色越深表示当年发文数越大。②关键词共现分析：提示热门关键词之间的联系，节点越大表示关键词出现频次越高，相同颜色之间的关键词代表其至少在同一篇文献内出现过1次。Layout模块的attraction和repulsion参数分别设置为3、0。③关键词聚类分析：提示热门研究方向。在CiteSpace软件中使用K-means方法完成聚类，以模块度和聚类平均值S评估聚类结果，S＞0.6提示聚类合理。整理并说明获得的类别。④关键词共现时区分析：沿时间轴方向展现出研究热点的始终，帮助研究者理清领域内研究的历史脉络。对于大节点进行缩放和平移，避免其对小节点遮挡。起始点调整为1994年，时间切片为2年。⑤关键词突现分析：可探测出领域中迅速出现的研究热点[9-10]，不受文章引用次数的限制。其灵敏度较时区分析更高，二者可相互参照。将Σ设置为0.4。

2 结果

2.1 文献基本情况

共检索到文献1 045篇，剔重及排除文献后最终纳入514篇。对纳入文献发表趋势进行分析，发文量散点见图1。可见，中医药干预AILD研究领域发文量总体呈增长趋势。相关文献在2000年以前鲜有发表，2000年之后发文量大幅增加，在2016年后有小幅回落。去重后对纳入文献进行摘要阅读，依据中医循证证据分类[11]并加以改编，将名家医案归类为专家意见，标注论文所属分类。文献筛选流程及分类见图2。

图1 1982-2021年中医药干预AILD研究文献发文量散点

图2 文献筛选流程及分类

2.2 作者合作网络共现分析

纳入文献涉及1 082位作者，根据普莱斯定律计算得到核心作者发文量≥3，即73位核心作者。大部分作者形成了2～6人的合作网络，少部分作者发文量尚可，但缺乏稳定的合作者，形成孤岛节点。作者共现时间网络见图3。核心作者群有上海中医药大学龙华医院张玮团队、首都医科大学王宪波团队、解放军第302医院罗生强团队、天津市第二人民医院贾建伟团队、广东省中医院池晓玲团队、深圳市中医院唐海鸿团队等。地域分布上，作者群主要分布于各大中心城市的中医药院校。作者合作范围主要为校内团队，尚缺乏跨学校和跨地域合作。2010年后，稳定的合作网络开始出现，且各团队均在此领域耕耘多年，人才梯队合理，促进了学科领域的发展。高影响力作者发文情况见图4。上海中医药大学张玮H指数最高，张玮团队较早在该领域开展研究，总体研究时间跨度久，在2010年后研究热度上升。

图3 1982-2021年中医药干预AILD研究文献作者共现时间网络

图4 1982-2021年中医药干预AILD研究文献高影响力作者发文情况

2.3 关键词共现分析

纳入文献涉及关键词943个。经整理合并后，设置词频≥3，得到高频关键词104个，关键词共现网络见图5。与AILD有关的研究主要分为“原发性胆汁性肝硬化”和“自身免疫性肝炎”2个研究方向，高频关键词包括“肝肾阴虚”“数据挖掘”“淋巴细胞”“细胞凋亡”“肝纤维化”“熊去氧胆酸”“名医经验”“刀豆蛋白a”等。

图5 1982-2021年中医药干预AILD研究文献关键词共现网络

该领域研究在诊断方面以肝功能检查和抗体检查最为常见，主要观察指标有ALT、AST、抗平滑肌抗体（SMA）、抗核体抗体（ANA）检测等。主要病机为“肝肾阴虚”和“瘀毒互结”，涉及的中医病名包括“胁痛”“黄疸”“虚劳”等。常用疗法为中西医结合治疗，主要中医治法包括补肝肾、化浊解毒等。常用方剂包括调肝理脾方、清营活血汤等。给药方式方面，除水煎内服外，还有丸剂（二至丸），注射剂（茵栀黄注射液）等。

2.4 关键词聚类分析

相同分类合并后共获得9个聚类，计算出相应的聚类大小、S值、平均年，标记出聚类名称，并按照研究方向进行归纳总结，整理得到关键词聚类情况，见表1。S值均大于0.6，提示聚类结果可靠。其中，聚类0、1、2是AILD的热点疾病，聚类3是对疾病发生和发展过程中各抗体指标的研究，聚类4是各名家在实际诊治AILD过程中的探索和总结。聚类5、6是通过开展体外实验对AILD病理过程中的关键细胞和受体进行研究。聚类7是补充现有的中医理论，试图从血瘀角度阐明AILD的中医病因病机。聚类8是整合数据挖掘等计算机技术参与疾病研究。

表1 1982-2021年中医药干预AILD研究文献关键词聚类情况

2.5关键词共现时区分析和突现分析

根据年份绘制关键词共现时区图，见图6，时间切片为2年。图中各关键词的连线长度代表其生命周期，节点位置代表研究起始年份，节点大小代表全部年份的该关键词数量总和。突现分析按照关键词最活跃的时期降序排列，见图7。

图6 1982-2021年中医药干预AILD研究文献关键词共现时区

图7 1982-2021年中医药干预AILD研究文献关键词突现分析（前20位）

结合时区分析和突现分析可以看出，尽管中医药干预AILD研究开始较早，但前期文章数量少、总体质量偏低。2000年以前，主要研究类型为单一病例报告；2000-2010年，“治疗组”“名家经验”等关键词集中出现，提示队列研究和随机对照试验开始成为研究热点，名家治疗经验得到系统性整理和发表；2010-2020年，“熊去氧胆酸”“刀豆蛋白a”“调节性T细胞”等关键词出现，提示临床试验使用标准治疗药物进行对照；大量体内外实验的开展对中药复方或单体参与AILD疾病发生发展过程的机制进行了有益探索；此外，2018年后，数据挖掘、网络药理学等大数据和系统生物学方法开始用于中医药干预AILD相关研究。

3 讨论

本研究利用多种知识图谱工具对中医药干预AILD文献进行回顾性分析，通过可视化分析直观地展示出近40年来中医药干预AILD研究文献发表的时间分布、核心作者合作网络、研究热点和发展趋势。

“自身免疫性肝病”根据症状可归属于中医学“胁痛”“黄疸”“痞满”“积聚”“水肿”“臌胀”等范畴，相关医案多从肝脾或肝肾论治[12]。现代医家继承经验，从五脏体系和血瘀、痰饮等病理产物相结合辨证论治AILD。或认为其虚瘀胶着、互为因果，提出从气虚血瘀论治[13]，或认为综合调理气机为本，提出“流气和络”治疗大法[14]，或认为与生活环境相关，郁热内生，从失眠等兼证着手治疗[15]。

AILD起病隐匿，病程较长，患者一般情况、主要症状及体征在疾病的不同阶段均有差异[16]。知识图谱中报告的大量自拟方研究形成较稳定的“主方+药物增减”方剂应用模式，使AILD的治疗方案呈现多样化，将自拟方与熊去氧胆酸等标准治疗药物进行随机对照研究，为方剂的规模化使用提供基础。此外，中成药如八宝丹[17]、加味大黄䗪虫丸[18]、二至丸[19]等由于剂型稳定，方便服用，也用于AILD的实验研究和临床治疗中。

中药药理学是中医药干预AILD研究发展的重要推动力。关键词共现网络和共现时区提示，单味药和方剂在动物模型上的表达是相关研究的两条主线。单味药多集中研究单味药中的大分子单体和基原植物提取物方面，如白芍多糖[20-21]、牡丹皮[22]、人参皂苷[23]等方面，以及槲皮素[24]、根皮素[25]、白藜芦醇[26]等。此类研究为中药新药开发提供基础。复方研究重点在于验证组方物质是否参与AILD病理环节，对细胞内相关产物是否有调控作用，对血清学指标是否有改善作用。

中医药干预AILD研究尚存在以下问题：①研究团队数量较少，不同区域的作者团队之间缺乏交流与合作；②仍以临床观察类研究居多，对照研究设计不明确，循证证据不足。今后研究热点可能有组学技术、测序技术深化基础研究方面，规范化、可检索的名家经验整理和继承方面，多学科交叉，依托数据挖掘和网络药理学等技术发展中医药大数据研究。

本研究采用知识图谱工具梳理中医药干预AILD研究领域脉络，以期为相关研究提供参考，但囿于该病的文献数量较少，部分文献质量不高、分析细节不够等因素，存在一定局限性，后续将搜集古今文献以进一步研究。