右归丸药理作用研究进展

刘莉，蔡晓晴，韩亮，邓向亮

综述

右归丸药理作用研究进展

刘莉1，蔡晓晴2，韩亮1，3，邓向亮2

1.广东药科大学中药学院，广东 广州 510006； 2.广东药科大学中医学院，广东药科大学附属第二医院，广东 云浮 527300； 3.广东省光与健康工程技术研究中心，广东 广州 510006

右归丸是补肾助阳经典方剂，具有温补肾阳、填精益髓功效。临床上右归丸治疗卵巢功能早衰、甲状腺功能减退症、骨质疏松、膝骨关节炎等疾病疗效显著。现代研究发现，右归丸具有调节肾功能、下丘脑-垂体-靶腺轴、免疫功能、骨代谢等多种药理作用。本文对近年来右归丸药理研究进展做一综述，为临床应用及药理机制研究提供参考。

右归丸；药理作用；下丘脑-垂体-靶腺轴；免疫功能；骨代谢；综述

右归丸由熟地黄、炮附片、肉桂等10味中药组成，方中附子、肉桂、鹿角胶为君药，发挥补肾虚作用；熟地黄、山萸肉、枸杞子、山药为臣药，滋阴补髓，发挥阴中求阳作用；菟丝子、杜仲为佐药，健腰膝；当归为使药，养精血。诸药合用，肝脾肾阴阳兼顾，仍以温肾阳为主，妙在阴中求阳，使元阳得以归原，是中医治疗肾虚精亏的经典名方[1]。尽管右归丸治疗甲状腺功能减退症、骨质疏松、2型糖尿病视网膜病变、不孕症、膝骨关节炎、功能失调性子宫出血等疾病的有效性已在临床上得到验证[2-8]，但其潜在机制仍不清楚。右归丸中已鉴定或初步鉴定出绿原酸、莫诺苷、松脂醇二葡萄糖苷、马钱苷、阿魏酸、肉桂酸、金丝桃苷等83种化合物[9]，由于各活性成分口服生物利用度较低，右归丸药理作用可能来源于多种活性成分的叠加作用。兹就近年来右归丸药理作用研究进展做一综述，以期为右归丸相关机制研究提供参考。

1 调节肾功能

调节肾功能涉及免疫系统、神经系统、能量代谢等多个方面，网络药理学研究表明，肾阳虚证与这些系统功能异常关系密切[10]。动物实验表明，右归丸可干预大鼠肾间质纤维化，表现为降低大鼠血肌酐、尿素氮、丙二醛及炎症因子白细胞介素（IL）-1β和IL-6分泌，增加超氧化物歧化酶分泌，从而改善肾组织病理变化[11]，上述作用可能与右归丸抑制p-Smad2/3表达、阻断转化生长因子-β/Smad2/3信号转导有关[12]。右归丸还可通过调节肾功能防治心血管疾病，如通过抑制JAK2/STAT3信号通路及FAS蛋白表达，降低肾阳虚高脂血症大鼠血液三酰甘油含量[13-14]，从而防治心血管疾病。此外，右归丸能显著提高大鼠肾脏磷酸化Erk1/2蛋白水平，从而抑制慢性肾功能不全导致的大鼠左心室肥厚[15]。

2 调节下丘脑-垂体-靶腺轴

下丘脑-垂体-靶腺轴包括下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴，分别通过G蛋白与性腺激素受体、促肾上腺皮质激素受体和甲状腺激素受体的结合发挥调控激素合成与分泌等作用[16-18]。

近年研究发现，右归丸通过下丘脑-垂体-性腺轴调节黄体生成素分泌和影响生殖细胞功能。如右归丸可显著促进肾阳虚大鼠黄体生成素产生，药效呈时间依赖性[19]；右归丸能增强体内外受精率并促进卵母细胞成熟[20]；右归丸药物血清可促进小鼠胚胎干细胞向生殖细胞分化[21]，同时脐带干细胞实验发现，其可增强新卵发生并且对复合卵丘-卵母细胞样细胞产生雌二醇有较强的促进作用[22]。进一步研究发现，右归丸通过CAMP/PKA/MAPK等信号通路调节卵母细胞的成熟，这些通路与卵泡刺激素诱导相似，其机制可能是通过影响小鼠卵巢SIRT1表达改善卵巢功能[23-24]。

此外，右归丸对下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴也有调控作用，这可能是右归丸补肾的关键机制之一。研究发现，右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴有显著影响，不但能改善大鼠“肾阳虚”症状，并能提高肾上腺、下丘脑、垂体的脏器指数，促进促肾上腺皮质释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质酮的分泌[25-26]。甲状腺功能与人体生长、发育、代谢和生殖关系密切，其功能紊乱会影响甲状腺垂体激素的分泌，导致甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退发生。研究表明，右归丸可显著调节促甲状腺素、三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸水平，促进三大营养物质代谢，调节生长发育，提高组织耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢[27]。

3 抗衰老

现代研究认为，人体衰老与多种因素有关，并因此产生了众多理论，如细胞突变学说、氧化应激与炎症、免疫衰老、端粒学说等。脑是机体受衰老影响最显著的部位，突出表现为学习记忆能力下降甚至部分或全部丧失。右归丸对肾虚质大鼠学习记忆减退有治疗作用，其中海马区MEK/ERK/CREB信号通路可能是作用靶点之一[28]。右归丸抗衰老的作用机制还可能包括改善海马神经细胞能量代谢的结构变化[29]，上调海马组织齿状回神经生长因子和成纤维细胞生长因子2蛋白水平、促进神经干细胞增殖[30-31]，调节凋亡因子（如Bax、Caspase-3）和抗凋亡因子表达[32]，提高海马突触相关蛋白-25的表达、改善突触可塑性[33]。中医认为脑为髓海而肾藏精生髓，因此，肾藏精功能下降（精气亏虚）是导致衰老的主要原因，这也可以解释右归丸作为补肾方抗衰老的机制。

4 调节免疫与神经系统

右归丸免疫调节作用主要表现在2个方面：一是对免疫系统的调节作用；二是调节免疫-神经系统。T细胞亚群（如Th17/Treg、Th1/Th2）介导的免疫失衡参与多种炎症相关免疫性疾病的发生发展，右归丸通过调节Th17/Treg型细胞因子的表达平衡，缓解卵巢组织损伤的免疫反应[34]。此外，右归丸可恢复Th1/Th2平衡，改善过敏反应诱导的哮喘小鼠气道炎症[35]。实验性免疫性脑脊髓炎是以内小血管周围出现单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病，右归丸通过调节RhoA、Rac1和Cdc42水平，促进神经再生，减轻炎性细胞浸润，减轻脑和脊髓的轴突及髓鞘损伤，从而缓解实验性免疫性脑脊髓炎进展[36]。另有研究发现，右归丸活性成分松果碱、苯甲酰次乌头碱、苯甲酰新乌头碱、新诺碱、卡拉科林和苦马豆苷具有促进神经再生从而治疗免疫性脑脊髓炎的作用[37]。

5 调节骨代谢

骨代谢是骨细胞在不断进行骨的改建和重建的过程，由骨吸收和骨形成的动态平衡组成。在骨质疏松、类风湿关节炎等骨相关疾病可见骨代谢异常。研究发现，右归丸可通过调节骨代谢发挥防治骨质疏松和骨关节炎的作用。其防治骨质疏松的机制包括两方面：一是调控骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化，其机制涉及上调FNDC5、BMP2、Runx2表达程度[38]，提高Akt、mTOR的磷酸化水平[39]，调控成骨细胞ERK1/2、Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞分化和增殖[40]；二是抑制BMSCs向脂肪细胞分化，其机制涉及下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸结合蛋白4和增强子结合蛋白β的表达[41-42]。研究发现，右归丸对膝关节炎也有治疗作用，其通过调控Wnt信号通路促进DKK1细胞因子表达[43]，增强关节软骨中TGF-β/smad信号通路活性而发挥软骨保护作用[44]，还可通过抑制基质金属蛋白酶活性和炎症因子含量延缓软骨退变[45]。

6 小结

综上，右归丸具有调节肾功能、内分泌系统、免疫与神经系统、骨代谢等方面的作用，这些成果有助于从多角度深入阐释右归丸“温补肾阳、填精止遗”中医功效的现代药理机制，也为临床用药提供较好的参考。但我们也发现，目前对其药效物质基础研究较少，由于右归丸是由10味中药组成的复方，开展物质基础研究存在活性成分多、靶点复杂、生物活性多样、信号通路多途径等困难。近年来，网络药理学、代谢组学、蛋白质组学等分析方法及高通量检测技术已逐渐应用于中医药复杂问题的研究，可为明确右归丸药效物质基础提供依据。此外，进一步深入研究右归丸现代药理作用及其机制，将有助于扩大右归丸临床应用范围。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2015：767.

[2] 迟艳艳.右归丸化裁方、针灸联合序贯疗法治疗卵巢早衰的临床观察[J].世界中医药,2019,14(9)：2474-2478.

[3] 徐珊,张小菜,裴巧丽,等.妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症患者行左旋甲状腺素联合右归丸治疗的效果[J].实用临床医药杂志,2019, 23(14)：83-85,89.

[4] LI W, LIU Z, LIU L, et al. Effect ofpill andpill on osteoporosis：a randomized controlled trial[J]. J Tradit Chin Med,2018,38(1)：33-42.

[5] 罗向霞,杨敏,邰银萍,等.右归丸药物血清对高糖缺氧条件下大鼠视网膜微血管内皮细胞VEGF、VEGFR-2、PI3K、Akt基因及蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志,2019,34(4)：1675-1678.

[6] 刘露,崔晓萍,范美玲,等.左右归丸对不孕患者性激素水平与妊娠结局的影响[J].长春中医药大学学报,2020,36(1)：95-98.

[7] 苏久明.针灸联合右归丸治疗膝骨性关节炎的疗效及对炎症反应指标的影响[J].中国药物经济学,2019,14(8)：110-112.

[8] 叶萍萍,陈悦,双家林,等.右归丸合并艾灸治疗脾肾阳虚型青春期功能失调性子宫出血62例临床观察[J].中医临床研究,2019,11(11)：109- 112.

[9] LIU H, QIU F, ZHAO H, et al. Simultaneous high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry quantification of six bioactive components in rat plasma after oral administration ofpill[J]. J Sep Sci,2019,42(10)：1867-1877.

[10] CHEN R, WANG J, LIAO C, et al. Exploring the biomarkers and therapeutic mechanism of kidney-yang deficiency syndrome treated by-pill using systems pharmacology and serum metabonomics[J]. RSC Advances,2018,8(2)：1098-1115.

[11] 陈叶香,许立,孙帅军,等.右归丸干预肾间质纤维化的作用机制研究[J].中药新药与临床药理,2016,27(1)：23-27.

[12] WANG L, CAO A L, CHI Y F, et al.-Pill ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis via inhibition of TGF-β/Smad signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol,2015,169(1)：229-238.

[13] 赵敏,徐安莉,陈会敏,等.右归丸对肾阳虚高脂血症大鼠JAK/STATs通路的实验探讨[J].中国实验方剂学杂志,2015,21(21)：108-112.

[14] 赵敏,徐安莉,陈会敏,等.肾阳虚致高脂血症大鼠中FAS蛋白对甘油三酯的调控作用及机制研究[J].中华中医药学刊,2017,35(5)：1080- 1082,1345.

[15] 罗承锋,成传访,黄鹤,等.右归丸对慢性肾功能不全肾脏MAPK信号通路的调节及其抑制心室肥厚的机制[J].血栓与止血学,2015,21(6)：382-386.

[16] KETCHESIN K D, STINNETT G S, SEASHOLTZ A F, et al. Corticotropin-releasing hormone-binding protein and stress：from invertebrates to humans[J]. Stress,2017,20(5)：449-464.

[17] GOMES I, AYOUB A, FUJITA W, et al. G protein-coupled receptor heteromers[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol,2016,56：403-425.

[18] ANDREA K, RAINER K. Reinscheid, et al. Emerging paradigms of G protein-coupled receptor dephosphorylation[J]. Trends Pharmacol Sci,2017,38(7)：621-636.

[19] 张磊,廖成彬,黄榕波,等.右归丸调节肾阳虚垂体-靶腺轴功能的动态变化[J].广东药学院学报,2016,32(1)：102-106.

[20] JIANG X H, YIE S M, ZHEN X, et al. Effect ofon mouse sperm fertilising ability in vivo and in vitro[J]. Andrologia,2014,46(3)：283-289.

[21] 姚奏英,万谦,陆华,等.左归丸、右归丸复方及相关成分对小鼠胚胎干细胞1B10向生殖细胞方向分化的影响[J].中国中药杂志,2015, 40(3)：495-500.

[22] HU X, LU H, DENG Y L, et al. Effect of rat medicated serum containing Zuo Gui Wan and/or You Gui Wan on the differentiation of stem cells derived from human first trimester umbilical cord into oocyte-like cells[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015：825805.

[23] JIANG X H, DENG Y L, LU H, et al. Effect of rat medicated serum containing You Gui wan on mouse oocytematuration and subsequent fertilization competence[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014：152010.

[24] 佟雷,刘金丽,孙琳林,等.左归丸及右归丸对卵巢早衰小鼠卵巢衰老的预防作用[J].中成药,2017,39(2)：260-265.

[25] 刘浩龙,王家典,卢鋆,等.右归丸“阴中求阳”配伍对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用[J].环球中医药,2017,10(9)：1050-1053.

[26] 张文钊,田洪昭,左军,等.右归丸对肾阳虚模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响[J].世界中医药,2019,14(11)：2893-2897.

[27] 陈李圳,王秀凤,马娜,等.右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴的动态影响[J].广东药学院学报,2016,32(6)：771-774.

[28] 高静,张景明.左、右归丸对肾虚质大鼠海马区MEK/ERK/CREB信号通路的影响[J].现代中药研究与实践,2019,33(4)：25-28.

[29] 姚建平,李亚敏,封银曼,等.补肾方对自然衰老大鼠血清皮质酮含量及海马齿状回超微结构的影响[J].新中医,2017,49(6)：1-4.

[30] 姚建平,马书娟,李亚敏,等.补肾方对自然衰老大鼠海马组织Nestin和Ki-67蛋白表达的影响[J].时珍国医国药,2016,27(9)：2082-2083.

[31] 姚建平,牛巧能,李琳,等.左归丸、右归丸对自然衰老大鼠海马组织及齿状回NGF、FGF-2蛋白水平的影响[J].中成药,2018,40(8)：1836- 1839.

[32] 赵志轩,梁绍栋,孙琳林,等.右归丸对D-半乳糖致亚急性衰老大鼠抗氧化能力及Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达的影响[J].中成药,2018, 40(2)：429-432.

[33] 孙理军,孙耀光,孙瑜嬬,等.基于SNAP-25表达的肾虚质大鼠突触可塑性实验研究[J].中国中医基础医学杂志,2017,23(9)：1217-1219, 1279.

[34] DING Q, OUYANG J, WU S R, et al. Influence to Th17/Treg protein expression level in POF mice of[J]. Drug Des Devel Ther,2019,13(6)：2357-2370.

[35] ZHANG H P Z, FU J J, FAN T, et al. Histone deacetylation of memory T lymphocytes byalleviates allergen-induced eosinophilic airway inflammation in asthma[J]. Chin Med,2015, 10(5)：9.

[36] JI X M, LIU H L, CHEN A, et al. You-Gui pills promote nerve regeneration by regulating netrin1, DCC and Rho family GTPases RhoA, Racl, Cdc42 in C57BL/6 mice with experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. J Ethnopharmacol,2016,187(1)：123-133.

[37] LI H L, FENG Q, YE X W, et al. Pharmacokinetics of thepill in experimental autoimmune encephalomyelitis model rats and its pharmacological activity in vitro[J]. Drug Des Devel Ther, 2019,13(16)：2357-2370.

[38] 张添昊,任艳玲,艾思羽,等.左归丸和右归丸对去卵巢大鼠股骨骨髓PPARγ、C/EBPβ、C/EBPα蛋白表达的影响[J].中医杂志,2017,58(6)：511-515.

[39] 张玉卓,任辉,江晓兵,等.左归丸与右归丸对骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J].中华中医药杂志,2018,33(5)：1997-2001.

[40] 章建华,邢婧,范连霞,等.骨质疏松肾阳虚、肾阴虚证型下右归丸含药血清对大鼠成骨细胞ERK1/2、Wnt/β-catenin信号通路的影响[J].中华中医药杂志,2018,33(7)：3018-3022.

[41] 徐强,林显方,李海燕,等.右归丸方含药血清对BMSC增殖、骨向分化的干预作用研究[J].中华中医药学刊,2017,35(6)：1524-1528.

[42] 胡中青,汤样华,曾林如,等.右归丸治疗骨质疏松性骨缺损的机制研究[J].中国中医骨伤科杂志,2018,26(7)：11-15,20.

[43] 颜春鲁,李盛华,安方玉,等.右归丸对鼠膝骨性关节炎的治疗作用及Wnt信号通路相关因子表达的影响[J].中国应用生理学杂志,2018, 34(2)：177-181,192.

[44] ZHANG L, WANG P E, JI Y J, et al.pills attenuate cartilage degeneration via activation of TGF-β/Smad signaling in chondrocyte of osteoarthritic mouse model[J]. Front Pharmacol, 2017,8(5)：611.

[45] 颜春鲁,李盛华,安方玉,等.右归丸通过PI3K/Akt/mTOR信号通路对膝骨关节炎模型鼠软骨组织保护作用的研究[J].中国骨质疏松杂志, 2020,26(3)：318-322,327.

Research Progress in Pharmacological Effects ofPills

LIU Li1, CAI Xiaoqing2, HAN Liang1,3, DENG Xiangliang2

Pills is a classic TCM prescription used to warm and restore “kidney-yang”, with the functions of warming kidney-yang, filling essence and nourishing marrow. Clinically,Pills has a significant effect on premature ovarian failure, hypothyroidism, osteoporosis, knee osteoarthritis and other diseases. Modern studies have confirmed that it has a variety of pharmacological effects, such as regulating renal function, hypothalamus-pituitary- target gland axis, immune function and bone metabolism. This article reviewed the latest research progress in pharmacological effects ofPills, with the purpose to provide references for clinical applications and pharmacological mechanism research.

Pills; pharmacological effects; hypothalamus-pituitary-target gland axis; immune function; bone metabolism; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2021)08-0137-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012176

广东省自然科学基金（2019A1515011818）；广东省教育厅特色创新类项目（2018KTSCX104）

邓向亮，E-mail：dxl@gdpu.edu.cn

（收稿日期：2020-12-09）

（修回日期：2020-12-22；编辑：华强）