重视原发性干燥综合征及其并发症的治疗

■ 文 曾小峰 王 立

作者简介：

曾小峰主任医师、教授、博士生导师。北京协和医院风湿免疫科主任。兼任中华医学会风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会会长、中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员、海峡两岸医师交流协会风湿免疫学分会荣誉主任委员。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）和国家风湿病数据中心（CRDC）的创始人和负责人，同时担任亚太抗风湿病联盟（APLAR）理事；《中华风湿病学杂志》《中华内科杂志》《中国实用内科杂志》等核心期刊副主编等职务，先后荣获北京市医学会“突出贡献奖”“全国优秀科技工作者”医师报“2016年度推动行业前行的力量十大医学贡献专家”等称号。

原发性干燥综合征（primary Sjogren syndrome，PSS）是一种慢性进展性自身免疫性疾病，主要表现为外分泌腺的干燥症，以及肌肉骨骼、神经系统、肺脏、肾脏、血液系统等多系统损伤。PSS临床表现异质性强，表达谱宽，因此，PSS的治疗很难达成共识，主要取决于患者病情轻重及腺外脏器累及情况。

1 局部治疗

多数PSS患者主要表现为口干、眼干等局部症状，部分合并高球蛋白血症，无重要器官受累。很多患者长期被严重的局部症状困扰，甚至影响生活质量。国际治疗推荐中，建议进行积极的局部治疗，并可针对不同患者选择相对有效的药物。

1.1 口干症 唾液是维持口腔卫生的重要成分，有润滑、缓冲、抗菌等作用，唾液缺乏可导致龋齿、口腔念珠菌感染等，建议定期进行口腔健康监测、保健，预防牙周疾病。轻度口干症可使用唾液替代物、润滑剂，或通过咀嚼口香糖等机械性方法刺激唾液分泌。建议使用含氟制剂（漱口水或每半年涂氟）预防龋齿[1]。中重度口干症患者若无禁忌症可口服毒蕈碱受体激动剂如毛果芸香碱或西维美林等药物增加唾液分泌，国内常用的是茴三硫。生物制剂中仅有利妥昔（CD20）单抗可改善早期患者的口干[2]。

1.2 眼干症 PSS患者易发干燥性角结膜炎。预防措施包括改善环境及不良生活习惯、避免使用减少眼泪产生的全身用药及良好的眼睑周围卫生等，这些措施可缓解轻度及间歇性症状。当这些措施无效时，则可选择人工泪液（如不含防腐剂的透明质酸人工泪液）每日至少2次。中重度干眼症患者易发眼表炎症，可使用抗炎滴眼液。另外，外用0.05%或0.1%的环孢素滴眼液对中重度干眼症也有效。睑板腺功能障碍的患者，可使用含脂质成分的人工泪液、温敷按摩、外用阿奇霉素、脂质体喷雾或口服多西环素及全身抗炎药物、眼睑手术等治疗方法[3]。生物制剂中仅利妥昔单抗可以改善干眼症。

2 全身治疗的用药选择及治疗强度

出现系统受累的PSS患者累及器官不同、临床表现不同、严重程度不同、病情进展速度不同，治疗时机和强度的选择也不同。需要在治疗前或同时（如病情发展迅速者）充分评估器官受累程度，根据不同情况制定不同的“个性化”精准治疗方案。

2.1 乏力 乏力是很多PSS患者共同的非特异性表现，但改善困难，多数药物被证实对PSS患者的乏力无效，包括羟氯喹（HCQ）[4]、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、BAFF拮抗剂等 （Belimumab）。

2.2 腺体受累 PSS患者出现腺体肿痛需警惕结节病、IgG4相关疾病、淋巴瘤及其他腺体肿瘤等。如单纯唾液腺肿痛而无脓肿形成，可选择非甾体类抗炎药（NSAIDs）或短期的糖皮质激素治疗。若出现慢性复发性阻塞性涎腺炎，还需借助口腔外科的微创内镜或机械扩张疏通导管[5]，并导管内用糖皮质激素；还可以注射A型肉毒毒素。难治性病变可考虑手术切除。

2.3 关节痛及关节炎 一半以上的PSS患者会出现关节症状，轻者可使用NSAIDs对症，重者可选择HCQ、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、雷公藤多甙及小剂量糖皮质激素[6]。

2.4 皮肤表现 环形红斑可局部使用糖皮质激素治疗，必要时全身使用糖皮质激素。HCQ和氯喹[7]、MTX也有效，另外，硫唑嘌呤（AZA）、氨苯砜、沙利度胺、霉酚酸酯（MMF）也可用于治疗难治型环形红斑。较重的血管炎样皮疹，如紫癜、皮肤溃疡、坏疽、微梗死、荨麻疹样皮疹等，多提示内脏可能也有血管炎病变，预后较差，治疗可相对积极，故可给予全身糖皮质激素治疗，并合用AZA、MMF或MTX等免疫抑制剂。

2.5 肺脏受累 约20%的PSS患者可出现肺脏受累，间质性肺疾病（ILD）常见，轻中度ILD 常不需治疗，对于临床无症状、肺脏受累＜10%且一氧化碳弥散量（DLCO）＞65%的患者建议每半年评估一次胸部CT。重度ILD需使用糖皮质激素，并联合CTX、AZA、MMF、雷公藤多甙等免疫抑制剂。吡非尼酮等抗纤维化药物已被批准用于特发性肺间质纤维化[8]，是否可使PSS的ILD获益，尚须进一步评估。

2.6 肾脏受累 PSS肾脏受累最常见的是小管间质病变，以远端肾小管受累为主，易导致肾小管酸中毒、低钾血症，需长期使用碳酸氢钠和（或）补充枸橼酸钾等电解质。也有文献推荐更积极的治疗手段，如使用糖皮质激素和（或）MMF等免疫抑制剂等[9]，并不推荐临床中常用的CTX[10]。若出现膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、膜性肾病等小球病变，临床常参照狼疮肾炎的治疗推荐，如诱导缓解多使用糖皮质激素联合CTX、环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，AZA、MMF等可作为维持缓解治疗。

2.7 肌肉受累 糖皮质激素是PSS相关肌炎的首选用药，根据病情轻重选择用法用量。免疫抑制剂首选MTX，也可使用AZA、MMF、他克莫司或环孢素、静脉用丙种球蛋白（IVIG）等，利妥昔单抗也有效[11]。如同时合并ILD，则常选择CTX、雷公藤多甙等。

2.8 神经系统受累 PSS常见的神经系统受累表现为周围神经病变，包括感觉神经病、神经元病、颅神经病、自主神经病等，根据严重程度可给予IVIG和（或）糖皮质激素（MP 500～1000mg/d冲击3～5d或泼尼松1mg/kg 4～8周）治疗[12]。对周围神经病变疗效较好的免疫抑制剂是CTX，AZA、MMF等可作为维持缓解用药，利妥昔单抗的证据不确切，血浆置换可用于顽固患者。

PSS如出现视神经脊髓炎（NMO）、多发性硬化 （MS） 等中枢神经系统受累，由于致残率高，治疗需更加积极。可选择大剂量糖皮质激素，并同时给予免疫抑制剂治疗，CTX也可作为首选，MMF或AZA可用于维持缓解，重症患者还可考虑血浆置换、利妥昔单抗等。AQP4抗体阳性的患者需长期随诊，防止复发[13]。

2.9 血液系统受累 轻度血液系统受累可随诊观察，重者若出现严重溶血性贫血、血小板减少性紫癜等，治疗常选择糖皮质激素、IVIG，并联合环孢素或他克莫司等免疫抑制剂，MMF、CTX也可作为二线治疗，难治性患者可尝试利妥昔单抗。

2.10 冷球蛋白血症 PSS导致的冷球蛋白血症轻者可仅有紫癜、雷诺现象、关节痛等，重者可出现神经系统受累、皮肤血管炎、MPGN 等，甚至危及生命。重症患者可使用糖皮质激素（必要时冲击）、CTX、血浆置换、利妥昔单抗、AZA、MMF 等联合治疗[14]。

3 相关生物制剂在PSS治疗中的地位

由于PSS的发病机制中，B淋巴细胞起到重要作用，近年来针对难治性PSS患者，以B细胞为主要靶点的利妥昔单抗越来越被重视，但目前认为其主要作用是维持缓解、减少复发，而不是诱导缓解、改善急症。如SLE导致的难治型血小板减少性紫癜，北京协和医院风湿免疫科在国际上首次报道，小剂量的利妥昔单抗（100mg/周，共4周）疗效显著[15]，且可有较长的维持稳定，该方案同样适用于PSS患者（结果尚未发表）。PSS导致的复发型NMO，标准的利妥昔单抗方案[375mg/（m2·周），共4周]能起到减少复发的作用[16]。相关的大规模RCT研究仍在进行中，在最后结果分析得出之前，利妥昔单抗暂不具备PSS治疗的适应征，除非难治性患者无其他选择的情况。关于其他的生物制剂，TNF拮抗剂已被证实无效，另外的新型生物制剂包括针对IL-6、CTLA4、CD22、CD40、BAFF、ICOSL、CD11a、LTβR及PI3Kδ等靶点的药物，目前尚处于临床试验阶段，需要进一步的试验结果证实[17]。

综上所述，PSS的治疗虽已有地区性的治疗推荐[18]，但目前全球范围内并无公认而统一的共识或指南，基于RCT的证据也偏少，多依靠临床医生的经验选择。PSS临床表现多样，异质性强，临床医生需重视患者的主观症状，并全面评价患者的病情、器官受累轻重程度，有针对性的选择不同治疗方案，轻症患者仅需局部治疗，中重症患者则需全身激素、免疫抑制剂治疗，危重症、难治复发型患者甚至需要激素冲击、血浆置换和（或）利妥昔单抗等治疗。正确的个性化治疗的目的在于，挽救并维持器官功能、缓解临床症状，并尽量减少药物副反应，提高患者生活质量，改善长期预后。