D-二聚体水平变化与类风湿关节炎合并间质性肺病的相关性研究

龙小琴,杨孝兵,绍 丰,刘丽敏,秦 理,蔡 慧,姜 炜

(湖州市第三人民医院 1.风湿科;2.检验科,浙江 湖州 313000)

类风湿关节炎合并间质性肺病(rheumatoid arthritis interstitial lung disease,RA-ILD)的发病率约为40%,因早期无明显临床症状及体征,极易漏诊[1-2]。RA-ILD目前诊断主要依靠肺部高分辨CT(HRCT)和肺活检组织病理学检查,其中肺活检是诊断RA-ILD的金标准[3-4],但在临床中难以定量,不可重复,且具有损伤性,患者依从性差。因此,寻找反映疾病活动性及预后的外周血生物学标志物,早期发现及治疗RA-ILD越来越受到人们关注。国内外学者研究发现,RA患者的血浆D-二聚体(D-Dimer, D-D)与关节炎活动度相关,其水平与RA患者病情发展和预后相关[5]。因D-D的检测操作简便、成本较低,本研究以患者血清中D-D水平为观察指标,探讨D-D对RA-ILD病情判断的临床价值,为临床寻找新的生物学标志提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年6月本院收治的RA患者83例,均经HRCT检查,本研究通过医院医学伦理委员会审查。 根据HRCT检查结果,将RA合并ILD患者作为观察组(40例),单纯RA患者作为对照组(43例)。纳入标准:①符合RA及RA-ILD诊断标准[6];②年龄18～65岁;③知情同意。排除标准:①系统性红斑狼疮患者;②喘息性支气管炎患者;③晚期淋巴瘤患者;④妊娠、哺乳期妇女;⑤患有血栓性疾病,近6个月内有手术、外伤和肿瘤病史;⑥检测前两周内使用过抗凝溶栓类药物。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料 入院当天,收集患者一般资料,包括性别、年龄、病程、是否吸烟。

1.2.2 检查结果 收集患者入院第1天、出院前1天的相关实验室检查结果,包括CRP、RF、IgA、IgG、IgM、ESR、D-D;收集患者肺功能检测结果,包括最大肺活量(VCmax)、用力肺活量(FVC)、1s用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中段流量(MMEF)、最大通气量(MVV),以及一氧化碳弥散功能(DLCO);收集患者的HRCT检测结果,并采用Kazerooni评分标准[7]进行评分:①由医院1名影像科医师及1名呼吸科主任医师单独评分取平均值;②共取5个肺叶层面,记0～5分/个,代表从无肺部受累到受累范围≥75%;③记录纤维化、磨玻璃样变的评分。

1.2.3 治疗效果 治疗结束后,采用DAS 28评分评价效果:2.6分及以下为疾病缓解;>2.6～3.2分为疾病低活动度;>3.2～5.1分为中等疾病活动度;5.1分以上为高等疾病活动度。

2 结果

2.1 临床资料 观察组年龄、男性和吸烟者占比、病程、DAS 28评分、HRCT评分,以及ESR、RF水平均高于对照组,肺功能指标水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);2组间CRP、免疫功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 治疗前后患者D-D水平变化 入院时,观察组D-D水平高于对照组,差异有统计学意义(t=3.524,P=0.001);出院前1天, 2组患者的D-D水平差异无统计学意义(t=0.923,P=0.359),观察组D-D水平低于入院时,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者D-D水平变化

2.3 RA-ILD患者D-D水平与临床指标的相关性分析 Pearson相关分析显示,RA-ILD患者入院时的D-D水平与ESR、CRP、DAS 28、HRCT评分呈正相关性,与IgG及肺功能各项指标水平呈负相关关系(均P<0.05),与CRP、IgA、IgM水平不具有相关性(P>0.05)。其中,RA-ILD患者的D-D水平与DAS 28、HRCT评分呈高度正相关,与肺功能各项指标水平呈高度负相关,均P<0.001。见表3。

表3 RA-ILD患者D-D水平与临床指标的相关性分析

3 讨论

肺活检是诊断RA合并ILD的金标准,然而在临床实施较困难,患者依从性不高,2018年结缔组织病合并肺间质病变专家共识[8]中指出:不主张在早期无症状患者中使用肺活检。目前关于RA-ILD血清学指标的检测费用较高,灵敏度也不甚理想,不利于对疾病早期诊断;另外,有研究[9]显示,使用抗风湿类药物会加重肺间质病变,晚期出现肺纤维化,致使患者发生呼吸衰竭或并发肺部感染。

RA-ILD患者肺泡内及肺泡壁上存在免疫复合物,可激活巨噬细胞并释放趋化因子,致使组织因子释放异常,引发血凝-纤溶系统异常,进一步导致血栓形成,通过血液凝固,在凝血酶作用下,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,最后纤维蛋白溶解酶作用于血管内外交联纤维蛋白[10-11]。D-D是交联纤维蛋白特异性降解产物中的小片段[12],血浆水平增高提示有血管内凝血形成及继发性纤溶发生,是凝血因子活化和纤溶启动的敏感的首选分子标志物[13-14]。近来有研究表明D-D水平与RA疾病活动及肺部损伤有关,RA作为一种慢性全身炎症性疾病,研究[15]表明,RA病情活动程度、D-D水平变化之间关系密切,D-D水平增高提示RA活动度高。本研究结果显示,RA-ILD患者DAS28评分较对照组稍高,CRP、ESR、D-D水平在RA-ILD患者中呈高表达,D-D水平与RA-ILD患者病情活动度呈正相关,分析原因可能是RA-ILD活动期存在凝血功能障碍,各种促凝物质增加,抗凝物质减少,血管内活化血栓形成及纤维溶解活动,均可导致D-D水平升高。

在与肺部炎症关系方面,多项研究表明,两者关系密切,在营养不良小鼠模型中成功使用凝血激活的方法制成肺炎模型,证明凝血功能参与了肺炎的形成[16]。本研究结果显示,患者入院后及出院前的D-D水平变化明显,提示D-D水平可能伴随RA-ILD病情变化而变化。Pearson相关分析结果显示,D-D水平与ESR、RF、DAS28评分、HRCT评分水平呈正相关,与肺功能指标水平呈高度负相关。HRCT是诊断肺间质病变的主要手段,D-D水平与影像学改变呈正相关,说明D-D与RA-ILD病变严重程度具有关联性。有随机临床试验指出,D-D浓度能用来评估社区获得性肺炎的病情严重性和临床预后[17-18]。目前呼吸内科医师多用D-D浓度评估肺部大血管栓塞病情,笔者也发现继发ILD的RA患者D-D的浓度显著高于未继发ILD的RA者,且进展期的ILD常伴有高浓度的D-D,甚至并发静脉血栓。但本研究样本量较少,暂未行D-D对RA-ILD患者的诊断效能研究,下阶段将准备多中心、大样本及长期随访,针对D-D是否参与RA-ILD的发病机制作进一步探究。

综上所述, RA-ILD患者D-D水平与ESR、RF、DAS28评分、HRCT评分水平呈正相关,与肺功能指标水平呈高度负相关。