新生儿Prader-Willi综合征3例临床报告及文献复习

奚敏 张路 朱双燕 戍俊陶

Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome，PWS)又称为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征，由学者Prader Cabbant 和Willi 于1956 年首次报道并命名，其主要临床特征包括：新生儿期肌张力低下、发育迟缓、身材矮小、行为异常、童年期开始肥胖、下丘脑性性发育不良及特征性外貌[1-2]。人类父源15 号染色体q11-13 区域的缺失是导致该病发生的原因之一[3]。国内近几年陆续有关于本病的报道，但多为学龄期及青春期儿童，关于小婴儿，尤其是新生儿的报道很少[4]。年龄越小症状越不典型，如喂养困难、肌张力低下均非本病特有症状，也可见于严重感染、新生儿缺氧缺血性脑病、先天性肌病、婴儿型脊肌萎缩症等，因此新生儿期PWS不易诊断，确诊仍需依赖于分子生物学手段[5]。现将昆明市儿童医院新生儿科确诊为PWS 的3例病例进行总结，以提高临床医生对本病在新生儿期的认识，减少漏诊和误诊率。

对象和方法

1. 研究对象：2018年9月—2019年3月昆明市儿童医院新生儿科收治的确诊为PWS 新生儿共3例。

病例1：男,生后3天，因皮肤黄染收住院。该患儿为第2胎第2产，孕40+4周，顺产出生，出生体重2.7 kg，身长50 cm，无羊水污染及窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲32岁，母亲29岁，有一同胞姐姐，8岁半，身体健康。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。入院后次日即发现患儿吸吮无力、少哭少动、肌张力低下表现。同时患儿存在特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、肤色白皙、隐睾。

病例2：男，生后4天，因青紫、反应差入院。该患儿为第1胎第1产，孕40+4周，因胎儿宫内窘迫剖宫产出生，出生体重2.82 kg，身长50 cm，羊水Ⅱ°污染，无窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲28岁，母亲20岁。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。生后即发现患儿青紫、反应差、肌张力低下，开奶后即发现存在吸吮无力表现。入院时查体即发现患儿存在特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、肤色白皙、隐睾。

病例3：女，生后21天，因反应差、吃奶差入院。该患儿为第1胎第1产，孕40+3周，顺产出生，出生体重2.62 kg，身长50 cm，无羊水污染及窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲28岁，母亲25岁。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。患儿母亲产检时行无创DNA检测即发现胎儿15号染色体片段缺如。生后即发现患儿哭声微弱、反应差、吃奶差，同时存在青紫情况。入院时查体即发现患儿特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)不典型，但仍可见肤色白皙、大阴唇发育不全(大阴唇不能遮盖小阴唇)。

2. 方法：回顾性总结和分析3例患儿反应低下(包括肌张力低下、少哭、少动、吸吮无力、青紫等)、伴或不伴性腺发育不良、特征性面容(前额突出、窄脸、杏仁眼、小嘴薄上唇、嘴角向下)临床表现；同时收集其住院期间完成的头颅MRI、脑电图、心脏彩超、血常规、血培养、甲状腺功能、脑脊液常规+生化、血/ 尿遗传代谢筛查、全外显子基因分析和/或甲基化检测(标本送北京麦基诺基因公司完成检测)的结果。

结果

1. 病史特点：3例患儿均为足月出生，其中2例为顺产，1例为剖宫产，出生体重及身长正常，母亲均为适龄育龄期妇女，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物，父母非近亲婚配，出生时均无窒息抢救病史，Apgar评分正常。病例1有一同胞姐姐，身体健康；病例2、3均为第1胎第1产。病例2、3均为出生后即有该病典型临床表现，均由产院转诊我院，其中病例2产院儿科医生未考虑到该病可能，初步诊断为脓毒血症，给予抗生素治疗无效后转入。病例3产院儿科医生已考虑该病，但因患儿呼吸不稳定，曾给予NCPAP辅助通气治疗2周，待呼吸稳定后转入。病例1出生时因临床表现不典型，未被产科医生识别存在异常，后因黄疸入院，入院后我科医生发现其典型临床表现后拟诊为该病。

2. 临床表现：3例患儿临床表现典型，均有肌张力低下、吸吮无力、外生殖器发育不全、皮肤色素减退；2 例患儿表现出特殊面容(66.67%)；3例患儿均有不同程度的氧依赖，住院期间吸氧时间分别为10、9、11天，均未给予无创及有创呼吸支持，但3例患儿出院时均由家属自备家庭吸氧设备出院，出院后电话随访3例患儿仍需间断低流量吸氧。临床表现资料分析结果见表1。

3.辅助检查结果：3例患儿头颅MRI、脑电图、心脏彩超、血常规、血培养、甲状腺功能、脑脊液常规+生化、血/ 尿遗传代谢筛查结果均为阴性。

4.分子生物学检查结果：3例患儿血样均送检北京麦基诺检验所，病例1、3行全外显子基因分析和甲基化检测，病例2因经济原因仅送检甲基化检测。结果见图1-5。

表1 3例新生儿PWS的一般临床表现资料分析

图1 病例1的患儿全外显子基因报告 病例1样本检测到chr15:23810909-28544682区域杂合缺失，目前染色体多态性数据库不覆盖该区域，Decipher致病数据库中已有致病报道。dbvar病例数据库已有该区域缺失的病例报道(病历号：nsv491525|区域:chr15:23758390-28557186|pathogenic|病例临床表型：Angelman综合征；Prader-Willi综合征)。该变异为致病性变异。

图2 病例1甲基化检测报告

图3 病例2甲基化检测报告

图4 病例3全外显子基因报告 病例3样本chr15:23605847-28544704区域疑似杂合缺失，为致病性变异。目前染色体多态性数据库不覆盖该区域，Decipher致病数据库中已有该区域缺失的报道：Prader-Willi Syndrome (Type 2)；Angelman syndrome (Type 2)；dbvar病例数据库已有该区域缺失的病例报道(病历号：nsv931139|区域:chr4:161678851-191012562|pathogenic|病例临床表型：癫痫发作；全面发育迟缓；反复感染；语言发育迟缓；癫痫发作；全面发育迟缓)。

图5 病例3甲基化检测报告 3例样本15q11-13 区域基因杂合缺失，甲基化检测异常，支持受检人为 PWS(缺失型)。

讨论

Prader-Willi 综合征(PWS)是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂(位置15q11-q13)异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。

吴晓燕[6]的报道中指出，PWS患儿在胚胎时期即可表现为胎动减少、胎位异常(如臀位)、导致难产及剖宫产。尽管多数患儿足月娩出，身长和体重正常，但由于喂养困难导致生长缓慢，生长曲线低于第3百分位。在新生儿早期，PWS表现为显著的中枢性肌张力减低、自主运动减少和哭声弱，性腺发育不良很常见，80%～90%男婴有隐睾症。本文中的3例患儿中2例为顺产，1例为剖宫产，患儿母亲均未提供有胎动异常、胎位异常及难产病史。本文的3例病例中，出生体重和身长均在正常范围，存在吸吮力弱、喂养困难情况，病例1住院期间曾予鼻饲喂养2周后尝试改为经口喂养，随访至生后30 d时体重仍为2.7kg，生长曲线低于第3百分位；病例2住院期间一直予鼻饲喂养，生后2周家长签字自动出院后失访，出院体重2.7 kg，生长曲线低于第3百分位；病例3院期间一直予鼻饲喂养，随访至生后32 d时体重为2.8 kg，生长曲线低于第3百分位。同时3例患儿与报道相同，存在性腺发育不良情况。病例1经阴囊B超证实为双侧隐睾；病例2经B超证实为一侧隐睾、一侧睾丸缺如；病例3系大阴唇发育不全，不能遮盖小阴唇。

本文3例患儿均在新生儿期出现症状，其共同特点为喂养困难、少哭少动、肌张力低下、外生殖器发育不良，两例患儿存在典型特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)。病例1生后3 d系因黄疸就诊，患儿家属及门诊医师均未考虑该病，住院后才发现其有吸吮差、哭声弱、四肢活动少、面容和生殖器异常，因而考虑本病。病例2在生后即出现相应症状，但因产院儿科医师对本病的认识不足，一度考虑为严重感染，曾给予两联抗生素治疗，后因觉治疗效果不佳转诊本院，住院后本科医生注意到其肤色白皙、肌张力低下、少哭少动、特殊面容、外生殖器发育不良，因而考虑本病。病例3其母孕期产检时即发现胎儿15号染色体存在异常，故而考虑本病，呼吸稳定后转入本院明确诊断。

这3个病例提示，对于生后具有肌张力低下、喂养困难、皮肤白皙、体重增长不理想、停氧困难、存在特殊面容及外生殖器发育不良的新生儿需要高度怀疑本病。国外一项研究发现，在65例0～2岁有肌张力低下但染色体核型正常的婴幼儿中，通过染色体微缺失或单亲二倍体分析，确诊了7例(10.7%)PWS[7]，提示PWS在肌张力低下患儿中检出率较高。本文中的病例1和3均完善了全医学外显子基因分析及甲基化检测，病例2因家庭经济原因仅完善了甲基化检测，结果均提示为PWS(缺失型)。如患儿家庭经济情况受限，可建议先完善甲基化检测进行筛查，结果仍有诊断意义。

总结3例PWS治疗方案，均为对症治疗，无特效治疗方法。本病预后不良，新生儿期要注意加强护理，建议家属在出院前到医院参与学习护理，包括短期鼻饲喂养、口腔训练、家庭氧疗等，后期积极内分泌科随诊，进一步控制肥胖药物治疗等。