维生素E与生命早期生长发育及疾病相关性研究进展

娄泽如 吴轲 彭珊珊 易欣璇 王筱笛 蔡美琴

维生素E的发现起源于1922年，Evans和Bishops在研究生殖过程中发现一种脂溶性膳食因子对大白鼠的正常繁育必不可少，并在《Science》上发表第一篇文章[1]，之后这种膳食因子被命名为维生素E。天然维生素E有八种脂溶性形式，包括：α-、β-、 γ-、δ-生育酚及α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚[2- 4]。除了与正常生殖有关，维生素E作为强大的抗氧化剂以及免疫、炎症调节因子，对母婴健康以及子代生命早期发育和终身健康发挥重要影响。在人体中，α-生育酚是血浆中最丰富的维生素E形式[3]，并且只有α-生育酚被成功地用于治疗及预防维生素E相关缺乏疾病[1]。本文主要论述以α-生育酚为代表的维生素E抗氧化、抗炎症和免疫调节功能及其与生命早期生长发育和疾病之间的相关性。

一、维生素E的抗氧化作用与生命早期生长发育及疾病相关性研究

当活性氧的产生超过了抗氧化途径的负荷时，就会产生氧化应激[5-6]。α-生育酚是人体组织和血浆中含量最多、活性最强的维生素E形式。其可以从分子结构中提供氢离子用以清除脂质过氧自由基[4,6]。维生素E的清除能力不仅限于活性氧，而且对活性氮也具有一定的作用[6]。同时，维生素E可以增强体内抗氧化酶的作用，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶等，故其对于维持体内的抗氧化环境有重要意义[7-9]。

1.维生素E的抗氧化功能对妊娠结局的影响：怀孕期间的氧化应激会增加胎儿DNA的氧化损伤程度，可能与低出生体重、早产等不良妊娠结局有关[10-11]。充足的抗氧化屏障对于胎儿的生长发育至关重要，其缺乏可能会导致脑室内出血、支气管肺发育不良和中枢神经系统发育迟缓等[10,12]。维生素E可以保护胎盘迷路区免受氧化应激的损伤，在胚胎着床的关键时期也可能发挥着重要作用，同时对于胎盘的成熟必不可少，胎盘形成后暴露于低生育酚环境中可能会导致胎儿血管内皮细胞的坏死，继而影响妊娠结局[13-14]。通过检测189对母婴血浆中的生育酚含量，发现母体生育酚水平与婴儿阿普加评分(Apgar score)及生长参数呈正相关，同时母体血清的生育酚水平与良好妊娠结局呈现正相关，而脐带血生育酚水平则与其呈现负相关，可能是胎儿组织对于α-生育酚的摄取更高，因此血液循环中的含量反而相对偏低[10,15]。

2.维生素E的抗氧化功能对新陈代谢的影响：生命早期肥胖会增加子代成年后高血压、心血管疾病、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病的风险。而维生素E等抗氧化营养素的缺乏，可能导致脂肪沉积和慢性炎症[10,16]。在人体和动物模型中，维生素E都表现出减少或抑制瘦素表达的功能[10,17]，血清维生素E浓度与儿童肥胖和胰岛素敏感呈现负相关[18]，新生儿脐带血α-生育酚浓度与脂联素水平呈现负相关，而脂联素和瘦素是调节胰岛素敏感性的重要因子，所以维生素E营养状况可能对生命早期新陈代谢有影响，对于预防儿童肥胖具有潜在的有益作用[19]，对于预防成年后代谢综合征等相关疾病也有重要意义。

3.维生素E的抗氧化功能与儿童糖尿病相关性：大量的实验和临床研究表明，自由基介导的氧化应激在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的发病机制中起着重要作用。Alkholy等人通过对比72名4～16岁Ⅰ型糖尿病儿童及48名4～15岁健康儿童，发现血糖控制较差的儿童血浆维生素E、辅酶Q10、甘油三酯、低密度脂蛋白、腰围/身高比、胆固醇水平显著高于血糖控制较好的儿童，且高密度脂蛋白、血小板辅酶Q10氧化还原状态较低。同时血浆辅酶Q10水平与Ⅰ型糖尿病病程、甘油三酯、胆固醇、维生素E水平等呈正相关，与糖尿病组年龄呈负相关。Ⅰ型糖尿病儿童维生素E水平升高可能为氧化应激所导致，以对抗氧自由基过多的一种保护机制[20]。尽管维生素E水平与糖尿病的关系存在争议，维生素E却被证明可以改善糖尿病患儿的氧化应激状态，并且可以提高机体抗氧化系统的防御能力[4,21]，对于预防成年后糖尿病的发病可能具有重要意义。

4.维生素E的抗氧化功能对新生儿的保护作用：研究证明，在分娩期间和出生后不久，由于新生儿从低氧环境过渡到高氧环境中，胎儿组织会暴露于高浓度自由基中[22]，母体维生素E缺乏可能会导致新生儿因氧化应激而产生多种疾病，如先天性畸形、视网膜病变、呼吸系统疾病，并影响中枢神经系统，增加新生儿死亡率，尤其是早产儿[23-24]。足月婴儿在出生时维生素E的循环水平只有母亲的三分之一[25]，但是新生儿在母乳喂养后4至6天后，其血清中维生素E的水平与成年人相当[26]。这表明新生儿通过摄入母乳来补充其维生素E的不足，并通过摄入初乳来纠正获取维生素E等抗氧化剂的不良局势，而当母乳变为成熟乳时，其中的维生素E水平也逐渐降低[27]。Baydas G等人通过比较30例足月婴儿及22例早产儿脐带血中抗氧化维生素的含量，发现早产儿及低出生体重儿的氧化应激水平高于足月儿，这与其血浆及红细胞中α-生育酚水平较足月儿低有关[28]。同时研究证明含有高浓度维生素E的初乳对于刺激新生儿免疫系统的发育有重要意义，提示了维生素E在保护新生儿免受氧化毒性方面潜在的有益作用[13]。

二、维生素E的免疫调节功能与生命早期生长发育及疾病相关性研究

动物实验和人类研究都表明，维生素E在免疫系统中发挥了重要作用，维生素E的缺乏会降低免疫系统对感染性微生物的反应能力、产生延迟型超敏反应或对抗原产生抗体反应的能力[29-30]，而补充维生素E可以预防细菌和病毒的感染[31]。虽然其免疫机制尚未阐明，但是维生素E可能通过调节巨噬细胞产生的T细胞抑制因子前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)来减少T细胞功能缺陷[29,32]。同时，维生素E的缺乏不仅可能损害人体的免疫系统，甚至可能因氧化损伤病毒基因而导致病毒突变率升高[29]。α-生育酚还可以影响机体Th1/Th2免疫平衡，从而影响机体的免疫调节功能，对生命早期相关疾病具有重要作用。。

1.维生素E的免疫调节功能对生命早期乙型肝炎的影响：维生素E的使用可能会使乙肝患儿HBeAg血清转化率提高。Fiorino等人所做的荟萃分析结果显示，采用维生素E治疗的122名乙肝儿童中有23人成功诱导了HBeAg血清转化，而对照组74人中仅有3人完成此转化[33]。维生素E主要通过增加细胞免疫来实现其对免疫系统功能的改善。维生素E具有潜在的直接抗病毒或免疫刺激活性，可以直接作用于细胞的基因启动子序列来影响其转录功能，并可能直接影响蛋白质转录后调控[33-34]。此外，Babinszky等通过动物实验发现母体摄入含有较高水平维生素E的饮食可以提高新生子代的血浆维生素E水平，并且可以提高其对卵白蛋白的免疫反应，同时也可以提高其吞噬细胞的能力[35]，提示生命早期维生素E的补充可以提高免疫系统抵抗乙肝病毒的能力，对于成年后降低乙肝的发病也有重要意义。

2.维生素E的免疫调节功能对结核病的影响：维生素E可能直接调节结核病的免疫反应，对于预防生命早期及成年后结核病的进展具有重要意义[31]。存在结核杆菌感染的家庭中，维生素E缺乏可以增加感染进展为结核病的风险，提示维生素E在预防新生儿及儿童结核病方面具有潜在的有益作用。Aibana等人的研究结果显示，在6 751例家庭接触者纵向队列中，180例在随访过程中进展为结核病，在控制了可能的混杂因素后，发现α-生育酚的缺乏增加了其风险。一方面，维生素E的抗氧化作用可以减轻氧化应激对细胞和免疫系统的影响；另一方面，维生素E可以激发Th1型免疫反应，被认为是结核病有效免疫反应的关键部分。

三、维生素E的抗炎功能与生命早期生长发育及疾病相关性研究

动物实验表明维生素E可以通过抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和5-酯氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)合成的花生酸类物质及阻断NF-κB、JAK-STAT6 或JAK-STAT3在不同细胞中的信号通路来发挥抗炎作用，同时，维生素E可以抑制细胞环境中前列腺素和白三烯的合成，并对COX-2合成的前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)和PGE2具有不同的抑制作用[4-5,36]，尽管不同形式的维生素E具有不同的功能，近年来α-生育酚具有抗炎作用逐渐被认可[37]。

1.维生素E的抗炎功能对炎症性肠道疾病及结肠癌的影响：炎症性肠道疾病可以显著增加结肠癌的风险，而由COXs和5-LOX途径产生的花生酸类物质可以促进癌症的发展[4,38]。维生素E通过调节不同的信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡[39]。动物实验研究表明维生素E可以减少花生酸类物质的产生、减轻组织氧化损伤及白细胞浸润，从而抑制炎症和结肠癌的发生。提示维生素E在生命早期癌症预防中的重要意义[4,38]，对于预防成年后癌症的发病也具有重要影响。

2.维生素E的抗炎功能对生命早期哮喘和过敏性气道炎症的影响：实验研究表明，维生素E可以减少肺部前列腺素E2、白细胞三烯B4、白三烯的产生及细胞因子的表达，减少嗜中性粒细胞的浸润，具有显著的抗炎作用[4,36]。尽管对于维生素E与哮喘等炎症性疾病的研究结果存在矛盾，一项针对19项研究的荟萃分析表明，α-生育酚与哮喘等炎症性疾病相关，人体α-生育酚缺乏会使哮喘的发病率增加[40]。孕妇在孕期摄入维生素E可降低哮喘发病率，维生素E的补充可以预防新生儿哮喘的发生[40-41]，对于预防成年后过敏性气道炎症也有重要意义。

3.维生素E的抗炎功能对生命早期非酒精性脂肪性肝炎的影响：非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是一种进行性非酒精性脂肪肝，是儿童最常见的肝脏疾病之一。维生素E可与其他治疗药物联合使用作为NASH患者的治疗方法。其中，维生素E 与维生素C的联合使用可以使患者肝纤维化程度得到改善。DHA、胆碱和维生素E的联合应用可以改善NASH患儿的脂肪变性程度，降低转氨酶和血糖水平[37,42]。维生素E疗法可以与其他治疗靶点联合使用，通过协同作用提高应答率[5]。因此，维生素E对于生命早期预防和治疗NASH具有重要意义，对于预防成年后肝脏相关疾病也有重要影响。

目前，关于维生素E尤其是α-生育酚的研究不断开展，其越来越多的生理功能逐渐被认可与接受。维生素E的抗氧化、抗炎症、免疫调节功能及其在临床上良好的应用效果，使得其为许多疾病提供了新的治疗途径，尤其是为生命早期的生长发育提供了良好的抗氧化毒性及免疫功能保障，同时对于生命早期的相关疾病起着重要的预防及治疗作用。所以生命早期维生素E尤其是α-生育酚的摄入至关重要，在妊娠期及哺乳期阶段母体的维生素E摄入也对子代产生不可忽视的影响，对于成年后慢性病的预防也具有重要意义。