阿托西班对着床失败患者冻融胚胎移植妊娠结局的影响

李 洁 杨丽娟 李 琳 胥杜娟 蒋婉雪

南昌市生殖医院生殖医学科，江西南昌 330001

据统计，全球被不孕症问题困扰的育龄夫妇占8%～12%[1]，体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技术的产生为广大不孕症患者带来了福音，但依然有30%～40%的患者会出现胚胎种植失败的情况。如何不断提高IVF-ET 技术的成功率是每个生殖中心都在积极探索的难题。胚胎移植（embryo transfer，ET）技术是IVF 助孕过程中的关键步骤，有研究表明[2]在胚胎移植过程会出现子宫收缩，过度的子宫收缩会将胚胎排出宫腔，并且子宫收缩的频率与着床率和临床妊娠率呈负相关。阿托西班在1981 年第一次作为宫缩抑制剂被描述[3]，是缩宫素受体拮抗剂的代表药物，也是唯一被欧洲医药管理局批准用于治疗早产的宫缩抑制剂[4]，目前被广泛应用于早产的保胎治疗。有研究表明[5]，阿托西班可通过阻断缩宫素和加压素V1A 受体，降低子宫收缩的频率和幅度，从而改善胚胎种植率和临床妊娠率。本研究旨在分析阿托西班对着床失败患者冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）周期妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021 年1 月至2022 年3 月在南昌市生殖医院行冻融胚胎移植共408 个周期患者的一般资料和辅助生殖助孕结局，根据移植前是否注射阿托西班分为阿托西班组（208 例）和非阿托西班组（200 例），再根据移植失败次数进行亚组分析。阿托西班组中，年龄20～45 岁，平均（31.48±5.43）岁；原发不孕率为38.46%（80/208）；不孕年限1～20 年，平均（3.56±2.77）年；体重指数（body mass index，BMI）15.24～32.27 kg/m2，平均（21.79±2.87）kg/m2。非阿托西班组中，年龄19～45岁，平均（31.40±5.09）岁；原发不孕率为37.00%（74/200）；不孕年限1～20 年，平均（4.19±3.30）年；BMI 20.55～21.64 kg/m2，平均（21.38±3.00）kg/m2。两组患者的年龄、原发不孕率、不孕年限及BMI 等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合我国行体外受精-胚胎移植技术的适应证；②年龄≤45岁，在南昌市生殖医院拟行冻融胚胎移植；③解冻后至少有一枚优质胚胎；④所有患者的移植过程均由经验丰富的临床医生操作。排除标准：①子宫形态异常如粘连或畸形；②存在输卵管积水尚未处理；③存在明显会影响成功率的内分泌异常且未处理；④有明确的自身免疫性疾病；⑤宫腔镜检查发现子宫内膜炎尚未处理；⑥内膜在转化日＜7 mm 的患者。本研究经过南昌市生殖医院医学伦理委员会审核批准[2021 年第（010）号]。

1.2 辅助生殖技术

1.2.1 解冻移植方案

1.2.1.1 激素替代周期 在月经第2～3 天给予患者戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130009，生产批号：583A）口服，每日2 次，每次3 mg，使用12 d后返院，若内膜≥7 mm，血雌二醇＞150 pg/ml，血孕酮＜1.3 ng/ml，则给予黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828，生产批号：200801）肌肉注射转化内膜，每日2 次，每次40 mg，内膜转化后第4 天移植1～2 枚卵裂胚或第6 天移植1～2 枚囊胚。

1.2.1.2 自然周期/促排卵周期 门诊监测卵泡发育，排卵后开始口服地屈孕酮片[康德乐（上海）医药有限公司，国药准字H20130110，生产批号：362939]，每日2 次，每次20 mg，排卵后第4 天移植1～2 枚卵裂胚或第6 天移植1～2 枚囊胚。

1.2.2 移植后黄体支持方案 激素替代周期胚胎移植后采用黄体酮注射液肌肉注射，每日2 次，每次40 mg及口服地屈孕酮片，每日2 次，每次20 mg。自然周期/促排卵周期胚胎移植后继续口服地屈孕酮片，每日2 次，每次20 mg。

1.2.3 阿托西班组 在胚胎移植前30 min 缓慢（＞1 min）静推1 ml 生理盐水+阿托西班6.75 mg（0.9 ml）（成都圣诺生物制药有限公司，国药准字H20173253，生产批号：191002）。

1.3 观察指标及评价标准

①两组患者的一般资料包括年龄、原发不孕率、不孕年限及BMI，两组患者及亚组辅助生殖助孕情况指标包括子宫内膜厚度、A 型子宫内膜比率、移植胚胎数、临床妊娠率、自然流产率和异位妊娠率。②妊娠结局判定：胚胎移植后28～35 d 行超声检查见孕囊者为临床妊娠。临床妊娠率=临床妊娠的周期数/移植的周期数×100%，自然流产率=自然流产的周期数/临床妊娠的周期数×100%，异位妊娠率=异位妊娠的周期数/临床妊娠的周期数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布采用均数±标准差（）表示，组间比较用独立样本t 检验，组内比较用配对t 检验；不符合正态分布的改用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon 符号秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者辅助生殖助孕情况的比较

对两组患者的子宫内膜厚度、A 型子宫内膜比率、移植胚胎数、临床妊娠率、自然流产率及异位妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者辅助生殖助孕情况的比较[M（P25，P75）]

2.2 亚组中ET＜1 次辅助生殖助孕结果分析

两组患者的子宫内膜厚度、A 型子宫内膜比率、移植胚胎数、临床妊娠率、自然流产率及异位妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 亚组中ET＜1 次辅助生殖助孕结果分析[M（P25，P75）]

2.3 亚组中ET≥1 次辅助生殖助孕结果分析

阿托西班组的临床妊娠率高于非阿托西班组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的子宫内膜厚度、A 型子宫内膜比率、移植胚胎数、自然流产率及异位妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 亚组中ET≥1 次辅助生殖助孕结果分析[M（P25，P75）]

3 讨论

随着辅助生殖技术的不断完善和成熟，该项技术的成功率越来越高，但依然有一部分患者会出现胚胎种植失败的情况。胚胎种植失败可归因于胚胎质量、子宫内膜容受性及二者之间的同步性。随着实验室胚胎培养技术的不断提升，如何改善子宫内膜容受性成为提高辅助生殖技术妊娠率的突破方向[6]。子宫内膜蠕动波是评估子宫内膜容受性的一项重要指标，与精卵运输、胚胎植入密切相关[7]。研究表明[8-9]，超生理剂量的雌激素水平会诱发子宫肌层缩宫素受体的表达，导致子宫内膜蠕动频率增加。而胚胎移植过程中人为的操作刺激亦可使子宫局部产生缩宫素及释放前列腺素F2α，增加子宫内膜蠕动频率，导致移植的胚胎被机体排出宫腔，引起胚胎种植失败[10-11]。因此，如何抑制子宫过度收缩以保证理想的子宫内膜容受性和稳定的子宫环境对胚胎成功着床至关重要[12]。

目前临床上的宫缩抑制剂包括孕激素类制剂、前列腺素合成酶抑制剂、钙通道阻滞剂、硫酸镁、缩宫素受体拮抗剂等[13]。其中阿托西班为加压素V1A 和缩宫素的联合受体，特异性靶器官主要为子宫，不会作用于其他系统，相比其他宫缩抑制剂，是相对安全可靠且对胚胎无毒副作用的药物[14-15]。研究表明阿托西班可竞争性抑制位于子宫平滑肌细胞膜、胎膜和蜕膜上的缩宫素受体，阻止肌浆网释放钙离子，使钙离子内流受到抑制，同时抑制由缩宫素诱导产生的前列腺素F2α，降低子宫内膜蠕动频率[16]。理论上阿托西班能够通过抑制宫缩改善子宫内膜容受性提升辅助生殖妊娠率，但临床疗效仍存在争议。有研究表明，阿托西班作为宫缩抑制药在抑制子宫收缩和提升着床率上具有效果且安全性最高[17]。Busnelli等[18]研究表明使用阿托西班可降低子宫收缩幅度和频率，提高不孕患者胚胎植入率和成功妊娠率。一项随机对照研究[19]表明：胚胎移植前静滴阿托西班并不能改善患者胚胎种植率和成功妊娠率，但对于高龄女性可能有益处。Wu等[20]研究则发现阿托西班不能改善1～2 个ET 周期女性的妊娠结局，而超过2 个ET 周期女性的临床妊娠率则增加。Yuan等[21]的一项随机双盲实验表明阿托西班可改善移植困难患者FET 周期的胚胎着床率和临床妊娠率。吴仕元等[22]研究则表明对于FET 内膜蠕动波异常的患者，利托君联合阿托西班、单用阿托西班、单用利托君均可改善其胚胎种植率及临床妊娠率，其中联合用药的临床疗效更显著。

研究表明[23]，随着ET 次数的增加，子宫内膜上皮的自分泌/旁分泌/催产素/催产素受体系统会过度激活，引起血清催产素、前列腺素F2α 水平及子宫收缩频率均逐渐增加，影响胚胎种植。本研究结果显示当ET≥1 次，静推阿托西班可提高FET 周期的临床妊娠率，差异有统计学意义，且不影响自然流产率和异位妊娠率，而当ET＜1 次，两组患者的临床妊娠率、自然流产率及异位妊娠率相比较，差异均无统计学意义，这与吴小涛等[24]的研究结果一致，表明对有移植失败史的患者，其宫缩频率增加，可通过阿托西班抑制宫缩改善妊娠结局，而对无移植失败史的患者，其宫腔环境相对比较稳定，并不能通过抑制宫缩改善妊娠结局。本研究结果与部分研究结果不一致，如孙亚婷等[25]的结果显示使用阿托西班并不能改善有移植失败史患者的单囊胚解冻移植妊娠结局。这可能与样本量、药物使用剂量及方法、胚胎移植类型、患者的纳入及排除标准不同等有关。

综上所述，本研究认为既往有胚胎移植失败史的妇女再次行FET 时静推阿托西班可改善妊娠结局，但依然需要通过扩大样本量来对该结果进行进一步的验证，同时可通过前瞻性的实验设计来研究阿托西班改善着床失败患者妊娠结局的机制，对最佳的用药剂量及用药方式进行探索，给临床医生提供更加可靠的理论依据。