血液系统恶性肿瘤并发肿瘤溶解综合征的临床特征和影响因素

郑志海 陈碧云 廖丽昇 曲 双 谢 颖

福建省立医院血液科，福建福州 350001

肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）是肿瘤患者的急危重症之一，指肿瘤细胞在各种原因下发生破坏溶解，细胞内物质释放入血液循环，超过肾脏的排泄能力，引起严重代谢紊乱，包括高钾血症、高磷血症、高尿酸血症、低钙血症，导致严重的肾损害、心律失常或癫痫等，严重时危及生命。目前肿瘤是导致我国患者死亡的主要原因，TLS 通常发生在肿瘤开始治疗的过程中，尤其在高增殖性血液系统恶性肿瘤中更易发生，因此临床医生应高度重视。但目前临床上对于TLS 的治疗还没有既定的指南或广泛使用的决策标准， 为进一步探索血液系统恶性肿瘤患者并发TLS 的临床特点、相关危险因素、疾病转归及治疗策略，以达对发生TLS 高风险患者进行早期干预，本研究回顾性分析182 例血液系统恶性肿瘤患者的临床资料，分析其特征及影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2021年6月福建省立医院血液科收治的182 例血液系统恶性肿瘤患者的临床资料，其中男102 例，女80 例；年龄20～85 岁，平均（45±14）岁；淋巴瘤76 例，多发性骨髓瘤37 例，急性髓系白血病28 例，急性淋巴细胞白血病8 例，慢性淋巴细胞白血病6 例，其他恶性血液病27 例。纳入标准：分型诊断参照世界卫生组织诊断标准和美国国立综合癌症网络诊断标准，所有患者均为初治。排除标准：治疗相关血液系统恶性肿瘤者。 本研究经医院医学伦理委员会审核批准（伦审科研第K2022-06-004 号）。

1.2 方法

参照Cairo 和Bishop将TLS 分为实验室TLS（laboratory TLS，LTLS）和临床TLS（clinical TLS，CTLS）。 其中LTLS 定义为化疗前3 d 至化疗后7 d 以上的异常：尿酸≥476 mmol/L，钾≥6.0 mmol/L，磷（成人）≥1.45 mmol/L，血钙≤1.75 mmol/L，或尿酸、钾和磷较基线增加25%，钙较基线下降25%。 CTLS 定义为伴有以下一种或多种异常的LTLS： 肌酐超过正常上限的1.5 倍以上、心律失常/猝死和癫痫发作。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 TLS 发生情况及临床表现

182 例患者中，共有28 例患者并发TLS，发生率15.4%。 其中14 例患者就诊时即出现急性TLS，其余患者标准化疗前均予小剂量的地塞米松2～5 mg/d 减瘤治疗2～5 d，再予标准方案化疗。TLS 发生在治疗的第1～7 天，表现为发热、恶心、呕吐25 例，胸闷、心悸、心律失常8 例，尿量减少、浮肿5 例。

2.2 并发TLS 患者的实验室结果

并发TLS 患者均出现血尿酸升高，血乳酸脱氢酶升高25 例（89.3%），高磷血症21 例（75.0%），低钙血症16 例（57.1%），尿素氮和肌酐升高9 例（32.1%），高钾血症7 例（25.0%）。

2.3 并发TLS 的单因素分析

单因素分析显示，年龄、白细胞计数、肿块直径、肌酐、尿酸、血清乳酸脱氢酶与并发TLS 相关（P＜0.05）（表1）。

表1 并发TLS 的单因素分析[n（%）]

2.4 并发TLS 的多因素logistic 分析

将单因素分析中有差异的因素赋值，纳入多因素logistic 分析（表2），结果显示，白细胞计数≥50×10/L、肿块直径≥5 cm、肌酐≥123 μmol/L、尿酸≥476 μmol/L、乳酸脱氢酶≥245 U/L 是并发TLS 的独立危险因素（P＜0.05）（表3）。

表2 赋值量表

表3 TLS 发生相关因素的logistic 回归分析

2.5 治疗转归

TLS 一旦诊断，即予充分水化（每日静脉输液量2500 ml/m以上）、碱化尿液（碳酸氢钠）、别嘌醇或非布司他抑制尿酸形成，适当利尿，纠正电解质紊乱，如效果欠佳或急性肾功能不全者行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。26例患者经过积极治疗在3～9 d 症状好转，血生化指标恢复，2 例多发性骨髓瘤患者并发急性肾功能衰竭、急性左心衰竭，予CRRT 治疗后好转。 所有患者均顺利完成诱导缓解治疗。

3 讨论

TLS 好发于生长迅速、肿瘤负荷大的肿瘤，常见于血液系统恶性肿瘤，是血液肿瘤疾病的急危重并发症之一。 在暴露于细胞毒药物治疗后，肿瘤细胞会大量溶解，导致代谢紊乱和器官功能障碍，包括肾功能衰竭、心律失常和癫痫发作。其中以急性白血病和侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin′s lymphoma，NHL）发生TLS 的风险最大。 TLS 也可能自发发生，自发性TLS 通常见于高级别NHL，如B 细胞NHL。国外一项研究总结50 例诊断为恶性血液肿瘤的患者TLS的发生率，结果得出急性白血病、NHL 和慢性白血病的TLS 发病率分别为14%、4%和2%。 另一项多中心队列研究分析了153 例急性白血病、 侵袭性NHL和Burkitt 白血病/淋巴瘤患者， 得出TLS 的总发生率为30.7%。 本中心总结TLS 发生率为15.4%，提示TLS 的发生率差距大， 临床上需提高重视其危险因素，尽可能降低发生率。

多个研究显示，TLS 的危险因素包括高肿瘤负荷、初始高白细胞数、高血肌酐、高血尿酸、高血清乳酸脱氢酶。本中心经过单因素及多因素分析，得出白细胞数＞50×10/L、肿块＞5 cm、高血肌酐、高血尿酸、 高血清乳酸脱氢酶是TLS 发生的独立危险因素（P＜0.05）。因此识别危险因素是预防患者发生TLS 的重要前提。 在充分评估危险因素的基础上，预防治疗是预防TLS 的最好方法，可以常规应用到接受化疗的血液肿瘤患者。充分水化是预防和治疗TLS 最基本的措施。 应在化疗开始前至少24～48 h 开始静脉水化，静脉输液量约2500～3000 ml/（m·d）， 对于潜在急性肾损伤或心功能不全的患者，需警惕液体过载，必要时给予适当利尿。 碱化尿液是TLS 预防措施的一部分，通过提高尿液pH，增加尿酸的可溶性，从而减少尿酸在肾小管中沉淀。 然而，碱化尿液可能促进严重高磷血症患者的磷酸钙沉积，同时还可通过降低黄嘌呤前体黄嘌呤的溶解度而引起黄嘌呤肾病。 因此，目前对碱化尿液的作用仍存在争议。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤分解为尿酸。 其虽能有效抑制新的尿酸形成，但并不能有效降低现有的尿酸水平。 因此，别嘌呤醇的作用相对缓慢，需要几天才能降低尿酸水平。 拉布立酶和非布司他均为尿素氧化酶，可以把尿酸转化为水溶性的尿囊素，主要优点是迅速降低尿酸水平，可以在4 h 内有效降低尿酸浓度。经上述措施积极治疗仍然无法纠正的患者应尽早选择肾脏替代治疗，如血液透析或者连续性肾替代治疗。

综上所述，对TLS 这一危及生命的并发症，应充分评估TLS 患者的危险因素， 严密观察患者临床表现，积极监测理化指标，尽早做出诊断，积极治疗，从而减少相关死亡。