咖啡因对早产儿支气管肺发育不良的预防效果及对血管内皮生长因子水平的影响

彭新平 刘 瑾 罗 勇 龙运峰 廖 烘 李 清

邵阳学院附属第一医院新生儿重症监护病房，湖南邵阳 422000

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见的严重并发症之一，其后果涉及多器官系统，包括对肺功能和神经发育结果的不良影响，严重影响早产儿的生长发育和生命质量。近年来，BPD 的发病率逐年上升， 病理特征也出现了新的变化。 新BPD 以肺泡数量减少、肺泡简化和微血管发育异常为主要特征。 咖啡因作为新生儿重症监护室广泛使用的药物，对BPD 的防治有一定作用，还能降低早产儿常见并发症的发生率。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，其表达水平影响着肺血管发育，进而影响BPD 的发生、发展。 目前，关于VEGF 表达水平与咖啡因防治BPD 的关系尚不明了。本研究通过检测早产儿外周血中VEGF 的表达水平评估咖啡因防治新型BPD 的作用， 以期为咖啡因防治新型BPD 的诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年5月至2021年4月邵阳学院附属第一医院新生儿科收治的42 例早产儿作为研究对象，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组21例。 对照组中，男12 例，女9 例；胎龄26～31 周，平均（29.43±1.63）周；出生体重0.85～2.10 kg，平均（1.40±0.33）kg。 治疗组中，男17 例，女4 例；胎龄27～31 周，平均（29.86±1.35） 周； 出生体重1.00～2.00 kg， 平均（1.47±0.30）kg。 两组早产儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 本研究所有参与者家属均了解研究内容，并签署知情同意书。 入组标准：胎龄＜37 周的早产儿，单胎分娩。 排除标准：①在住院期间发生死亡者、不配合或放弃治疗者、转院者；②伴其他全身严重并发症，如≥Ⅲ度脑溢血、先天畸形、心脏病、基因遗传相关代谢疾病等。本研究经邵阳学院附属第一医院医学伦理委员会审核批准（伦理批号：2019012）。

1.2 治疗方法

对照组给予常规早产儿对症处理，包括保暖、吸氧、抗感染等。治疗组在对照组的基础上于出生后72 h内给予静脉注射枸橼酸咖啡因（成都宛东生物制药公司，国药准字H20163401，批号：190101），首次给药剂量为20 mg/（kg·d）， 维持量为10 mg/（kg·d），1 次/d，当纠正胎龄至36 周时停止用药。

1.3 观察指标及评价标准

①VEGF 血清指标：两组早产儿在出生后第1、3、7、14、21 天采用普通采血管收集0.5 ml 股静脉血，在室温下静置15 min 后将其置于2～8℃的冰箱中，在4 h 内以3000 r/min 离心15 min，离心有效半径为10 cm，取血清-80℃保存。 采用人VEGF 酶联免疫吸附实验检测试剂盒（北京健平生物有限公司）检测外周血样本中的VEGF 表达水平，操作步骤参照试剂盒说明书进行。②临床指标：BPD 诊断标准为出生后28 d 仍需用氧的新生儿（参照《实用新生儿学》第4 版）。 比较两组早产儿住院期间的临床指标， 包括住院时间、体重增长速率[计算公式为（出院时体重-入院时体重）/（入院时体重住院天数）（g/（kg·d）]、 需氧时间以及BPD 的发病率、死亡率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组早产儿治疗效果的比较

治疗组早产儿的住院时间和需氧时间均短于对照组， 体重增长速率快于对照组，BPD 发病率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组早产儿的死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组早产儿治疗效果的比较

2.2 两组早产儿不同时间血清VEGF 表达水平的比较

治疗组早产儿第1、3 天时血清中的VEGF 表达水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组早产儿第7、14、21 天血清中的VEGF 表达水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组第21 天的VEGF 表达水平低于第1 天，差异有统计学意义（P＜0.05），其他时间点比较差异均无统计学意义 （P＞0.05）。 治疗组第7、14、21 天的VEGF 表达水平均低于第1 天，差异有统计学意义（P＜0.05），其他时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组早产儿不同时间血清VEGF 表达水平的比较（pg/ml，±s）

3 讨论

近年来，尽管早产儿重症监护取得了进展，越来越小和越来越不成熟的婴儿存活下来， 但是BPD 的发病率仍在上升，出现了目前病理生理学认为是肺泡极化减少和肺发育停滞的结果的“新BPD”。 由于BPD 的致病机制尚未完全明确，缺乏有针对性的预防和根治方法，使得BPD 成为影响早产儿预后、生存质量及增加家庭和社会负担的一大临床难题。

咖啡因是一种甲基黄嘌呤类药物，已被验证能够很好地治疗早产儿呼吸暂停，同时也被证明可以增加成功拔管的机会， 其作用机制包括增强呼吸控制，改善膈肌收缩力和气道功能。 较早开始使用咖啡因会降低BPD 发生率，并缩短机械通气时间。 在新生儿重症监护室中， 咖啡因的剂量较以往的标准要高，较高剂量的咖啡因[10～30 mg/（kg·d）]可能会增强其对BPD 的有益效果。 然而，咖啡因使用的适应证和开始使用的时间有很大差异，目前的研究已经开始转向早期使用咖啡因，但预防性使用和更高剂量咖啡因的有效性和安全性仍然没有很好地确定。 因此，在使用咖啡因防治BPD 时， 有必要对咖啡因的有效性和时效性做出评估， 以防过久和过量使用带来副作用。VEGF 是肺血管发育所需的生长因子， 在胚胎期、胎儿期及出生后肺发育过程中能够维持肺血管的生长、发育， 同时也是血管形成早期阶段必要的细胞因子，具有高效的促血管内皮细胞生长的能力。 VEGF 异常表达可导致肺部疾病。 有文献报道，在临床中检测BPD 组早产儿与非BPD 组早产儿中外周血VEGF的表达水平显示差异有统计学意义，提示可以作为临床早期诊断BPD 的一个评估指标。 本研究显示，咖啡因治疗组早产儿的住院时间和需氧时间均短于对照组， 体重增长速率快于对照组，BPD 发病率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示咖啡因治疗早产儿BPD 具有极积的效果。 咖啡因治疗组早产儿血清中VEGF 的表达水平与其治疗时间呈相关性，治疗时间越长，VEGF 表达水平越低，VEGF 表达水平在使用咖啡因治疗早产儿BPD 过程中可以起到监测作用，具有一定的临床意义。

综上所述,枸橼酸咖啡因对早产儿BPD 有很好的疗效，VEGF 的表达水平与早产儿BPD 咖啡因治疗时间相关，有一定的临床意义。 但是关于其具体机制和效应仍需深入研究和验证。