肝肾功能及血常规参数在肺结核患者药物治疗过程中的变化及临床意义

陈 伟 黄小晔 彭 丽 肖 乐 朱爱民 梁剑琦 刘 艳

1.湖南省娄底市中心医院检验科，湖南娄底 417000；2.湖南省娄底市妇幼保健院检验科，湖南娄底 417000

结核病是由人类特有的胞内病原体—结核分枝杆菌引起的主要以气溶胶形式通过呼吸道在人与人之间传播的传染性疾病。临床上针对结核病主要通过抗结核药物进行治疗， 肺结核的药物治疗原则为早期、规律、全程、适量、联合，方案为强化期2 个月，巩固期4 个月，共6 个月。 目前临床上广泛应用的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗结核药物普遍存在肝毒性的副作用， 患者对抗结核耐药的耐受性不一致，部分患者存在间断或中断用药，导致抗结核治疗失败及耐药结核产生。抗结核治疗效果的评估主要通过临床症状、痰涂片及影像学检查，临床症状的改善主观因素影响较大，痰涂片阳性率低（0%～44%），影像学检查可以发现肺结核病变的部位、范围、有无空洞或空洞大小、洞壁厚薄等，但不同病因可能呈现相似的影像，不能仅凭影像学检查轻易确定肺结核的诊断和疗效评估。因此寻找一种简便、快速、价廉的指标来监测抗结核药物治疗效果具有积极的临床意义。本研究拟通过分析55 例接受抗结核治疗的患者的肝肾功能、血常规等参数，探讨相关指标对抗结核治疗监测的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年1月在娄底市中心医院接受抗结核药物治疗的55 例活动性肺结核患者为病例组，选取同期55 名健康人群为对照组。病例组中，男30 例，女25 例；年龄18～70 岁，平均（46.39±7.68）岁；病程3～15 个月，平均（6.27±3.64）个月。 对照组中，男28 例，女27 例；年龄21～65 岁，平均（44.26±6.84）岁。 两组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 纳入标准：①痰液中发现结核杆菌； ②影像学检查发现结核相关病变；③结核菌素试验结果为强阳性；④患者有结核中毒症状，即咳嗽、咳痰、午后低热、盗汗、体重减轻等表现。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并其他呼吸系统疾病。 所有患者及其家属均对本研究知情同意；本研究经娄底市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

根据《肺结核基层诊疗指南（实践版·2018）》推荐的2HRZE/4HR 的治疗方案，即异烟肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）联合使用2 个月后，异烟肼和利福平巩固治疗4 个月。病例组患者分别于开始规范抗结核治疗前至治疗后14 d，每天上午8 时采集患者抗凝血标本2 ml 和不抗凝血标本3 ml。日立7170全自动生化分析仪检测肝功能：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBil）；肾功能：尿酸（uric acid，UA）。希森美康XE-5000 全自动血细胞分析仪检测血常规：白细胞计数（white blood cell，WBC）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neu trophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。 对照组的健康体检人群仅进行血常规检测。

1.3 观察指标

①比较病例组与对照组的血常规指标， 包括WBC、RDW、NLR、PLR； ②记录病例组患者治疗期间不良反应发生发生情况，包括肝功能损害（ALT 和/或AST 增高、TBil 增高）、肾功能异常（UA 升高）、血常规异常（WBC 下降、血小板下降）、胃肠道反应、过敏反应；③比较病例组患者治疗前后的监测指标，包括血常规指标、ALT、TBil、UA 水平变化情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组血常规的比较

两组的WBC、PLR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；病例组的RDW、NLR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组血常规的比较（±s）

2.2 病例组患者药物不良反应发生情况

病例组55 例患者中， 有37 例出现不良反应，发生率为67.27%。 不良反应发生率最高的为肝功能损害， 包括ALT 和/或AST 增高和TBil 升高，其次为胃肠道反应、UA 升高、血常规异常和过敏反应（表2）。

表2 病例组患者抗结核药物不良反应发生情况

2.3 病例组治疗前后监测指标的变化

病例组治疗前后，WBC、PLR、TBil 比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；病例组治疗后的RDW、NLR 低于治疗前，而ALT 和/或AST、UA 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 病例组治疗前后监测指标的变化（±s）

3 讨论

目前结核病的诊断及疗效评估主要有以下几个方面，①结核病细菌学检查：痰涂片检查抗酸杆菌和分枝杆菌培养+菌种鉴定+药敏试验。痰涂片检查抗酸杆菌操作简单、检测迅速、价格低廉、特异性高等优点，但阳性率较低（0%～44%）。 培养+药敏试验能直观、有效地反映细菌形态、进行耐药性试验及菌型鉴定。 但因耗时长、敏感性不高且实验条件要求高等原因，限制其在临床上的应用。②影像学：X 线、胸部CT、MRI 等。影像学检查快速、直观，在判断细菌学持续阴性或阴转的活动性肺结核患者及评价化疗方案的合理有效性方面具有明显优势。但对肺结核活动性判断也存在局限性，对细菌学治愈患者6 个月随访发现仍有3.3%可检出活动性CT 征象，提示肺结核病理学转归往往滞后于细菌学转归。③分子生物学检查：结核分枝杆菌RNA 和DNA 检测， 即TB-RNA 和TBDNA，结核分枝杆菌检测/利福平耐药检测系统（Xpert MTB/RIF）。 TB-RNA 只存在活菌中，因此在评估抗结核治疗疗效具有重要意义。TB-DNA 基于实时荧光聚合酶链反应 （real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）检测技术，灵敏度和特异度均较高，由于死菌DNA 可以持续较长一段时间， 故不能用于抗结核治疗的疗效评估。Xpert MTB/RIF 在涂阴肺结核诊治中具有较高的灵敏度，但不能用于抗结核治疗疗效评估。 分子生物学方法对人员、技术设备等都有较高的要求并且价格相对昂贵，因此简单、快速、价廉的监测指标对抗结核治疗效果评估具有重要的临床意义。

目前抗结核治疗的标准用药为异烟肼、 利福平、吡嗪酰胺联合乙胺丁醇或链霉素等。 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗结核药物普遍存在肝毒性的副作用，发生率为2.55%～11.9%，严重时可能会引发肝衰竭导致死亡。抗结核药物所致肝损伤是导致用药失败、继而诱发结核病耐药的重要原因之一。 在本研究纳入的55 例患者中各种不良反应发生率最高的为肝功能损害（其中ALT 和AST 增高发生率为18.18%，TBil 升高为10.91%），其次为胃肠道反应14.55%。UA升高和过敏反应发生率分别为9.09%和3.64%，血常规监测中出现WBC 下降和血小板下降的发生率分别为7.27%和3.64%。 异烟肼产生肝毒性的主要原因是肼类代谢产物，而利福平通过肝微粒体酶诱导作用可增加异烟肼的肝毒性， 对胆红素代谢产生竞争性抑制，易使血清胆红素含量增高。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合用药的肝毒性更大。 因此及时了解患者抗结核治疗后的药物不良反应，根据患者的情况，在保证药物疗效的基础上，制定最大限度减少肝损伤的个体化治疗方案。尤其是对异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合用药的患者，需要定期评估肝功能及不良反应。

结核分枝杆菌感染人体后，中性粒细胞会迅速从外周血迁移至结核感染部位。中性粒细胞到达感染部位后很快活化并吞噬结核分枝杆菌。因此中性粒细胞在对结核分枝杆菌感染的早期控制有重要作用。而过度的中性粒细胞反应与炎症、 肺破坏和病理有关，感染分枝杆菌的中性粒细胞的非正常吞噬作用会导致中性粒细胞坏死，从而损害宿主细胞，导致慢性炎症和组织损伤。 本研究发现活动性肺结核患者WBC 与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而NLR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示在活动性肺结核患者体内中性粒细胞反应非常活跃，在进行抗结核治疗后NLR 下降明显。RDW 是反映外周血红细胞体积大小异质性的一个指标， 研究发现RDW可作为一个炎症指标，活动性肺结核患者体内存在多种细胞因子失衡，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin，IL-1）、白细胞介素-17（interleukin 17，IL-17）等，细胞因子通过不同途径对红细胞的生成和凋亡及细胞的大小和脆性产生影响，从而直接反映在RDW 的变化上。 在本研究中，活动性肺结核组RDW 高于对照组，而在抗结核治疗后RDW 值较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），提示RDW 与活动性肺结核相关。

综上所述，对于抗结核治疗的活动性肺结核患者进行肝肾功能和血常规监测是非常必要的，对可能出现不良反应，及时有效地进行处理，对提高患者进行抗结核治疗的依从性和减少耐药结核的产生具有积极意义。而血常规中的RDW 和NLR 两个参数对监测活动性肺结核的治疗效果具有重要的临床应用价值。