冠状动脉慢血流现象治疗的研究进展

古再努尔·艾尼瓦尔 曹桂秋

新疆医科大学第五附属医院心血管内科，新疆乌鲁木齐 830000

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSF）是指在临床上为反复的胸痛患者行冠状动脉造影过程中发现冠状动脉并没有明显的狭窄，但其远端血流灌注延迟，并除外溶栓术后、冠脉成形术后、冠脉痉挛、冠脉瘤样扩张、心肌病、瓣膜病等病因。然而，近些年来随着冠状动脉造影术的安全性、可行性、可靠性的提高，CSF 的患病率逐渐增高，但关于CSF 的流行病学、发病机制、临床意义、预后和治疗方面存在相当大的争议。此外，就临床实践而言，目前出现心绞痛发作的CSF 患者不能被归类为2019年欧洲心脏病学会指南中描述的任何类型的慢性冠状动脉综合征，例如疑似血管痉挛或微血管疾病的患者。通过心肌梗死溶栓计帧法定量评估冠状动脉血流速度，CSF 通常被定义为冠状动脉造影发现至少1 支血管心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）帧数≥27 帧（前降支采用校正的帧数）， 或者只要有1 支血管的血流帧数大于正常值的2 倍标准差，但TIMI 可能会因其他非阻塞性原因而受损，例如缓慢血流，微血管阻塞等。在临床上考虑为冠心病的患者中，CSF 的发生率为5.5%～34.0%。冠状动脉粥样硬化、微循环障碍、内皮功能障碍和炎症反应均与CSF 的发生密切相关。基于此，结合国内外有关文献，对冠状动脉慢血流的治疗进行简要综述。

1 血管扩张剂

1.1 尼卡地平

目前CSF 的病因尚不明确，但是血管内皮细胞功能障碍可能是重要的发病机制之一，钙通道阻滞剂能减少钙离子内流，减轻钙离子超载所造成的动脉壁损害；抑制平滑肌细胞的增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的弹性；抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；钙通道阻滞剂也可以舒张外周血管，解除其痉挛。采用TIMI 血流分级和校正TIMI 帧数评估给予尼卡地平前后冠状动脉血流，经尼卡地平治疗后临床症状较治疗前改善为70%； 治疗后TIMI＜3 的血管较治疗前降低21%，故钙通道阻滞剂能通过改善微循环功能障碍，而改善CSF 的预后。

1.2 法舒地尔

法舒地尔通过抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链的磷酸化过程，使血管扩张。除微循环功能障碍作为目前主要的无复流及慢血流的发生机制外，缺血及再灌注损伤在无复流及慢血流的发生中会起到重要的作用。研究表明法舒地尔具有拟预缺血效应与拟缺血后处理的作用，可在一定的程度上减少无复流及慢血流的发生及改善再灌注损伤，另外，法舒地尔同样可通过抑制Rho/ROCK 途径抑制冠脉痉挛反应，故发舒地尔以一定程度地改善CSF 的预后。

1.3 硝普纳

其他血管扩张剂，如硝酸甘油，尼克地尔，硝普纳可通过产生一氧化氮（NO）来扩张血管，而且硝普纳是NO 的直接供体，同时能有效地扩张动静脉。行经皮冠状动脉介入治疗 （percutaneous coronary interven tion，PCI）的高危急性冠脉综合征患者被给予硝普纳后心血管不良事件发生率有所降低，TIMI 分级也得到有所改善，故可以看出硝普纳通过扩管，减轻心脏前后负荷来降低冠脉慢血流的发生率，提高生存质量。

1.4 维拉帕米

前面已经阐述微循环功能障碍可能为慢血流的重要发病机制之一，维拉帕米可通过以下几种途径改善微循环功能。一是能减少白细胞与毛细血管及后微静脉之间的黏附； 二是扩张远端微动脉及小动脉；三是减轻细胞内钙超载， 能有效地扩张冠状动脉，同时能解除微循环的痉挛，改善微循环功能，可进一步改善冠脉内血流量，减轻再灌注损伤，能减少心血管事件的发生率。有研究将单纯经指引导管在冠脉内注射维拉帕米为对照组， 经改制球囊导管冠脉内注射维拉帕米为试验组； 试验组与对照组冠脉内注射维拉帕米后血流TIMI 分级和校正后TIMI 帧数的指标都得到了改善，但是住院期间对照组发生Killip Ⅲ级以上的急性心肌梗死及恶性心律失常的发生率高于试验组。

2 抗动脉硬化、抗炎

对于冠脉慢血流现象的发病机制尚未完全明确认识，但冠状动脉微循能障碍可能是冠脉慢血流现象主要的病因之一已被众多研究结果所证明，其中血管内皮细胞功能障碍及炎症反应起着较大的作用。

2.1 阿托伐他汀

阿托伐他汀是一种他汀类药物，是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（hydroxymethyl glutarate monoacyl coA，HMG-COA）的还原酶抑制剂，可通过竞争性地抑制内源性胆固醇的合成（HMG-COA 还原酶），破坏细胞内羟甲戊酸的代谢途径，使内源性胆固醇合成降低。除了调脂作用以外，他汀类药物还具有修复血管内皮细胞的损伤、抗炎、改善内皮细胞的功能。一些研究表明阿托伐他汀在治疗血脂异常和预防心血管疾病方面有重要的作用。它对CSF 的影响已经开始显现。越来越多的研究表明，长期服用阿托伐他汀可以改善CSF 患者的冠状动脉血流速度和冠状动脉血灌注量（coronary flow reserve，CFR）。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀也是HMG-CoA 的还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内源性胆固醇的合成来降低血浆胆固醇，随后导致低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的表达增加，这作用在减少细胞因子的生成方面起着重要的作用。研究表明辛伐他汀可能对血管内皮功能障碍，动脉粥样硬化以及炎症的潜在机制有积极作用，从而可改善CSF 患者的疗效。

3 抗血小板聚集

3.1 阿司匹林

血管内皮存在花生四烯酸氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）和前列环素（prostacyclin，PGI2）。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 的活性，然而COX-1 不能与花生四烯酸结合，从而抑制血小板和血管内膜血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的合成，发挥抗血小板作用。阿司匹林目前已成为治疗心血管疾病最有效的药物一，其主要作用机制被认为是抗氧化作用，因为CSF 患者表现出较低的总抗氧化状态和较高的氧化应激。阿司匹林的另外一个作用是抑制血小板聚集，这与CSF 的发病机制有关。由于血小板聚集性增加， 平均血小板体积升高和血小板功能紊乱可能是CSF 存在的独立预测因子，因此，我们可以得到阿司匹林对CSF 患者有效的结论。

3.2 替格瑞洛

越来越多的药理学研究报告指出，低剂量替格瑞洛对血小板抑制的作用与标准剂量的替格瑞洛几乎相同， 在健康的亚洲志愿者或亚洲冠心病患者中，替格瑞洛明显强于氯吡格雷，研究表明低剂量替格瑞洛可能会降低冠心病的患病率，从以上研究可以看出替格瑞洛对CSF 也有疗效作用。

4 哌嗪类衍生物

曲美他嗪是一种哌嗪类衍生物，通过抑制脂肪酸β 氧化过程，从而促进糖酵解，阻止细胞内三磷酸腺（adenosine triphosphate，ATP）的耗竭，提高患者对缺氧的耐受力，增加一定的运动耐量。有研究认为曲美他嗪还具有抗炎、抗氧化，保护血管内皮的作用，能够改善患者心率变异参数， 提高血管内皮NO 水平，降低内皮素（endothelin-1，ET-1）水平，缓解患者心绞痛样的症状；曲美他嗪还可一定程度地增加患者的运动耐量，缓解冠脉慢血流患者的胸痛，胸闷及胸部不适等临床症状，可用作其辅助治疗。

5 中成药物

5.1 麝香通心滴丸

中药能显著改善冠状动脉微循环。在前期研究中， 麝香通心滴丸（Shexiang Tongxin Dropping Pills，STDP） 和他汀类药物的联合使用缓解了CSF 的胸痛等症状。曾报道STDP 在各种疾病中的潜在作用此外，舌下含服STDP 不会改变患者的基础心率或血压，也不会影响肝或肾功能。这些结果表明，舌下含服STDP 可快速吸收并对冠状动脉微循环产生快速影响。这种治疗在改善CSF 患者的冠状动脉血流速度方面是安全有效的。

5.2 灯盏

灯盏生脉胶囊由灯盏细辛、麦冬、人参等多味中药组成，具有扩张及改善微循环、抑制炎症反应、抗血小板和红细胞聚集、抗氧化应激，增加血流灌注，降低外周血管阻力，降低血脂，提高心功能及心脑供血灌注，减轻缺血缺氧造成的心肌细胞损伤的作用。研究表明灯盏可能是通过增加血浆脂连素（adiponectin，APN）浓度，进而增加血管内皮细胞一氧化氮合成酶的活性，增加NO 的生成，同时减少ET-1 的生成，进而改善血管内皮舒缩功能，同时抑制超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 等炎症因子的产生进而降低冠状动脉炎症反应的发生。雷玉华等采用meta 分析发现灯盏生脉胶囊可明显改善冠心病患者心绞痛样症状， 有效控制心绞痛发作，故可以得出灯盏可提高CSF 患者疗效的作用。

5.3 通络宁心胶囊

研究表明通络宁心方为自拟方剂， 具有解痉止痛，增强冠脉及脑血流量等作用；包含黄芪、丹参等成分，其有一定促进血管内皮修复和调节免疫功能的作用。故通络宁心胶囊通过改善血管内皮功能，改善微循环和调节免疫功等方面而改善CSF 患者疗效。

6 高压氧治疗

高压氧（hyperbaric oxygen therapy，HBO）广泛用于临床中的许多疾病的治疗，通过提供红细胞足够的氧流量，提高心肌细胞的有氧代谢，促进缺血再灌注损伤后的组织及细胞的修复，从而进一步提高冠脉血流灌注来改善微循环功能。前期研究发现，HBO治疗的患者的峰值填充率（peak fill rate，PFR）、峰值填充率时间（time of peak fill rate，TPFR）和填充时间前三分之一的平均填充率均有显著改善，由此可见高压氧治疗通过增加可改善慢血流患者的疗效，提高生存质量。

7 低强度迷走神经刺激

越来越多的研究逐渐揭示了无创迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS） 对改善心血管疾病的可能机制，包括降低心肌耗氧量，拮抗交感神经活性，通过胆碱能通路抑制系统炎症反应，通过抑制还原型辅酶Ⅱ发挥抗氧化应激效应，通过调节一氧化氮合酶和NO 来改善内皮细胞功能障碍等；低强度的无创VNS 可通过改善血管内皮细胞的功能，减少炎症因子的释放，改善纤维化信号通路的活化，抑制心脏交感神经的激活，从而发挥保护心脏的作用。

8 小结

冠状动脉慢血流是一种具有特定流行病学特征、相关临床表现和预后的血管造影现象，尽管胸痛的患者在冠状动脉造影术中被诊断为“正常冠状动脉”，但将其归类为需要特殊治疗的独特疾病，并给予诊疗是必然的。在接受冠状动脉造影术评估胸痛的患者中，冠状动脉慢血流并不少见，约占“正常”冠状动脉血管患者的三分之一，男性、吸烟、肥胖均是其危险因素。虽然这种情况属良性， 但可能会导致急性心肌梗死、致命性的心律失常和心源性猝死等严重的心血管事件。CSF 的治疗是漫长的过程，但上述的慢性治疗措施会改善CSF 患者的症状及预后。微循环功能障碍，微循环痉挛可能为重要的发病机制之一，针对冠状动脉慢血流的研究有数十年，临床研究提示部分药物具有一定的改善冠脉慢血流的作用，但目前仍缺乏大型询证医学支持的药物，鉴于冠脉慢血流发病机制的复杂性和临床病人的异质性，以上治疗手段大有可能明显地提高疗效，但仍有大量工作需要落实开展。随着人们生活水平的提高，健康意识的不断提升，及上述治疗方法的不断改善，使得更多患者在诊断，治疗方面得到益处并提高生活质量，降低死亡率。