孟鲁司特联合布地奈德治疗分泌性中耳炎的临床效果

章 程

湖南航天医院耳鼻喉科，湖南长沙 410205

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是一种以鼓室积液和听力下降为主要特征的中耳非化脓性炎症[1]，其在耳科中是较为常见的一种疾病。OME也称非渗出性、化脓性、浆液性中耳炎，若不及时治疗，可导致中耳硬化，或继发粘连性病变，导致患者听力严重下降甚至耳聋。其发病机制可能包括感染病毒、细菌、过敏等[2]。目前，临床主要治疗方法包括药物治疗、咽鼓管吹张及手术治疗，常用治疗药物包括抗生素、糖皮质激素、鼻黏膜血管收缩剂及细胞因子拮抗剂等[3]。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂中的一种，在支气管哮喘及鼻炎中均有良好的作用，对变态反应及上呼吸道炎症有改善作用。近年来的研究[4]显示，血清对氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON1）是一种钙离子依赖性血清酯酶，为体内重要的抗氧化酶，对于中耳炎患者早期诊断及治疗具有重要意义。本研究旨在探讨孟鲁司特联合布地奈德治疗OME 的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖南航天医院2018年1月至2021年1月收治的142 例OME 患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各71 例。对照组中，年龄2～55 岁，平均（33.14±2.24）岁；男33 例，女38 例；单耳40例，双耳31 例；急性35 例，慢性36 例。观察组中，年龄5～60岁，平均（33.54±2.31）岁；男40 例，女31例；单耳33例，双耳38 例；急性43 例，慢性28 例。两组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湖南航天医院伦理委员会批准。纳入标准：①均符合中耳炎的分类和诊断标准[5]；②临床变应原检测为阳性；③声导抗检测鼓室曲线为B、C 型；④所有患者及其家属知情并签署知情同意书；⑤局部检查鼓膜完整。排除标准：①合并全身性疾病者；②精神异常者；③鼻腔、鼻咽部病变者；④伴其他耳疾病者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，均行鼓膜穿刺术，抽取中耳分泌液后与4000 U 糜蛋白酶和5 mg 泼尼松（武汉远成共创科技有限公司，国药准字H41020636，生产批号：20180706，规格：5 mg×100 片/盒）的混合液注入患者体内，2 周1 次，共2 周；并服用1 周头孢氨苄颗粒（深圳立健药业有限公司，国药准字H34020569，生产批号：20180807）和甲泼尼龙片（成都嘉叶生物科技有限公司，国药准字H20100730，生产批号：20191007）。

对照组患者在常规治疗的基础上加用鼓室内注射布地奈德混悬液（澳大利亚阿斯利康有限公司，国药准字H20203343，生产批号：20200222）治疗，患者取侧卧位，患侧耳朝下；使用75%乙醇消毒液消毒耳腔和周围皮肤，使用1%丁卡因（济南诚汇双达化工有限公司，国药准字H20084307，生产批号：20200402）局部麻醉，穿刺鼓膜紧张部前下象限，穿刺后向鼓室内适量注射布地奈德混悬液，并用引流管将鼓室积液排出，连续治疗1 个月。

观察组患者在对照组治疗的基础上加用孟鲁司特治疗（杭州默沙东制药有限公司，生产批号：20190207），2～5 岁服用4 mg/d，6～14 岁服用5 mg/d，15 岁及以上服用10 mg/d，睡前服用，治疗1 个月。

1.3 观察指标

①观察两组患者治疗1 个月后的临床效果并进行分级判定[6]。疗效判定中，耳鸣及耳闷胀感消失，听力基本恢复正常，骨气导差＜10 db，鼓室图呈A 型为治愈；耳鸣及耳闷胀感减轻，听力＞15 db，鼓室图为As 型为有效；耳鸣及耳闷胀感无明显改变，听力无显著改善，鼓室图无明显变化为无效。同时对治愈的患者随访3 个月，记录其有无再次发生OME 并计算其复发率。总有效率=（治愈+有效）例数/总例数×100%。②观察两组患者治疗前后的鼓室压和语频气导听阈情况，并对其进行比较分析。③观察两组治疗前后的血清PON1、脂氢过氧化物（lipid hydroperoxide，LOOH）水平[7]，PON1 测定使用日立7060 全自动生化分析仪，按对硝基苯酚为底物的速率法分批测定；LOOH 测定使用铁二甲苯酚橙色复合物（ferrous oxidation xylenol arrange complex，FOX）法测定。④观察两组患者治疗前后的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）水平[8]，按照ELISA 检测方法进行检测，并比较其结果。⑤观察两组患者治疗前后的血清炎症介质[9]水平变化，测定其血清白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、降钙素原（procalcitonin，PCT）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，并对其检测结果进行分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料用频数或百分率（%）表示，采用χ2或秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗1月后治疗总有效率及复发率的比较

观察组治疗1 个月后的总有效率高于对照组，复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗1 个月后治疗总有效率及复发率的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后鼓室压和语频气导听阈水平的比较

两组患者治疗前的鼓室压和语频气导听阈水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的鼓室压和语频气导听阈水平均低于治疗前，且观察组治疗后的鼓室压和语频气导听阈水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后鼓室压和语频气导听阈水平的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后鼓室压和语频气导听阈水平的比较（±s）

症状例数鼓室压（daPa）治疗前治疗后t 值P 值语频气导听阈（dB）治疗前治疗后t 值P 值对照组观察组t 值P 值71 71 172.55±20.11 173.47±22.57 0.304 0.761 70.68±15.68 55.32±14.24 7.252 0.001 48.095 44.273 0.001 0.001 48.67±8.99 48.22±7.68 0.381 0.704 35.87±3.34 20.44±2.36 37.729 0.001 13.347 34.576 0.001 0.001

2.3 两组患者治疗前后血清PON1、LOOH 水平的比较

两组患者的PON1 和LOOH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后的PON1 水平高于治疗前，LOOH 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中观察组治疗后的PON1 水平高于对照组，LOOH 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清PON1、LOOH 水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清PON1、LOOH 水平的比较（±s）

注 PON1：血清对氧磷酶-1；LOOH：脂氢过氧化物

组别例数PON1（U/L）治疗前治疗后t 值P 值LOOH（μmol/L）治疗前治疗后t 值P 值对照组观察组t 值P 值71 71 144.27±39.44 145.68±38.77 0.255 0.799 159.77±42.33 178.68±40.35 3.234 0.001 2.679 5.897 0.008 0.001 10.66±2.22 11.14±2.11 1.567 0.119 6.28±1.05 4.47±1.25 11.087 0.001 17.835 27.197 0.001 0.001

2.4 两组患者治疗前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比较

两组患者治疗前的TGF-β1和TGF-β2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的TGF-β1和TGF-β2水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后的TGF-β1和TGFβ2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比较（±s）

注 TGF-β1：转化生长因子β1；TGF-β2：转化生长因子β2

组别例数TGF-β1治疗前治疗后t 值P 值TGF-β2治疗前治疗后t 值P 值对照组观察组t 值P 值71 71 12.57±4.22 12.88±4.17 0.523 0.602 6.44±1.57 3.08±1.28 16.587 0.001 13.614 22.467 0.001 0.001 5.87±1.22 5.82±1.24 0.287 0.774 2.04±0.88 1.07±0.58 9.204 0.001 25.461 34.698 0.001 0.001

2.5 两组患者治疗前后血清炎症介质水平的比较

两组患者治疗前的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的IL-1β、IL-8 均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗后的PCT、TNF-α 高于治疗前，观察组治疗后的PCT、TNF-α 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗前后血清炎症介质水平的比较（±s）

表5 两组患者治疗前后血清炎症介质水平的比较（±s）

注 与本组治疗前比较，P＜0.05；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-8：白细胞介素-8；PCT：降钙素原；TNF-α；肿瘤坏死因子-α

组别例数IL-1β（pg/mL）治疗前治疗后IL-8（pg/mL）治疗前治疗后PCT（μg/mL）治疗前治疗后TNF-α（pg/mL）治疗前治疗后对照组观察组t 值P 值71 71 3.87±0.44 3.89±0.41 0.333 0.740 1.84±0.44a 0.56±0.32a 23.527 0.001 16.44±1.55 16.42±1.42 0.095 0.924 7.17±1.22a 3.33±1.28a 21.716 0.001 6.33±0.88 6.31±0.89 0.160 0.873 6.87±0.77a 3.58±0.66a 32.441 0.001 2.84±0.18 2.81±0.19 1.146 0.253 3.01±0.22a 1.54±0.18a 51.714 0.001

3 讨论

OME 属于耳鼻喉科常见疾病，主要表现为听力下降、中耳积液、耳鸣及听力减退等，儿童患者主要以听话迟钝及注意力不集中为主要表现[10]。目前，该病的发病机制尚未明确，主要包括两种假说，中耳负压学认为其由多种原因造成黏膜水肿、渗出，从而造成中耳积液；感染学认为中耳腔的感染及炎症为主要原因。目前，临床治疗本病多以鼓膜穿刺抽液、黏膜血管收缩剂、糖皮质激素、抗生素感染方案[11-12]为主。白三烯受体拮抗剂因其副作用少，安全性高，疗效显著，目前已被广泛应用于支气管哮喘中。孟鲁司特作为代表性的白三烯受体拮抗剂，能够增加气道通透性，通过抑制轴蛋白进而改善气道炎症；而布地奈德可有效抑制鼓室内积液渗出，能够改善患者鼓管黏膜上皮功能，从而保持中耳腔的液体平衡。本研究采用孟鲁司特联合布地奈德治疗OME 取得了满意的临床效果。

本研究结果显示，观察组治疗1 个月后的总有效率高于对照组，而复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。布地奈德为糖皮质激素类药物，而糖皮质激素具有较强的抗炎、抗水肿及减轻渗出的作用，其结合鼓膜穿刺术可有效清除中耳积液，抑制炎症反应；白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可直接抑制轴蛋白，从而减轻气道炎症，故观察组的总有效率高于对照组，而复发率却低于对照组。

既往文献[13-14]报道，PON1 属钙依赖酯酶，具有保护生物膜、免受自由基损伤的作用，其水平的高低可反映氧化应激损伤的程度[15]。相关研究显示，氧化应激损伤与中耳炎的发生、发展有关。本研究中，观察组患者治疗后的PON1 水平高于对照组，提示观察组的治疗效果更为显著。布地奈德通过抑制黏膜炎症反应及抑制机体免疫作用，可有效抑制鼓室积液渗出；联合孟鲁司特可有效抑制轴蛋白，减轻炎症反应，故观察组患者的PON1 水平低于对照组。

相关报道[16]显示，TGF-β 既是细胞生长因子，也是一种促炎因子，而TGF-β1及TGF-β2与中耳积液浓度及鼓膜置管史具有一定相关性。研究显示，TGFβ1[17]及TGF-β2[18]在炎症反应早期具有终止免疫反应的作用，且表达与炎症反应水平呈正相关。本研究结果显示，观察组患者治疗后的TGF-β1及TGF-β2水平明显低于对照组患者，推测孟鲁司特在其白三烯作用下能够增加气道通透性从而发挥阻碍作用，降低和改善气道炎症反应，联合布地奈德能够提高机体免疫力，从而降低其炎症反应，故观察组的TGF-β1及TGF-β2水平低于对照组。

本研究结果显示，两组患者治疗后，血清IL-1β、IL-8 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。IL-1β、IL-8 为临床中反映机体炎症程度的重要指标，具有高敏感度。本研究结果显示，观察组治疗后的IL-1β、IL-8、PCT、TNF-α 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），主要是因为白三烯受体拮抗剂可有效增加气道通透性，同时有效提高气道阻碍作用，从而达到减轻及抑制炎症因子的目的；孟鲁司特白三烯受体拮抗剂对大鼠炎症气管周蛋白具有抑制作用，提示白三烯受体拮抗剂可抑制轴蛋白，从而减轻炎症。

综上所述，孟鲁司特联合布地奈德治疗OME 的效果显著，能够有效降低炎症反应及TGF-β1、TGFβ2、血清PON1 水平，同时提高了患者机体免疫力，改善了患者症状及体征，降低了长期单一治疗方法带来的毒副作用及永久创伤，值得临床推广。