妊娠合并结核病的诊疗进展

时间：2024-05-15

黄春燕

广西壮族自治区南溪山医院产科，广西桂林 541002

结核病是严重危害人类健康的传染病之一，世界卫生组织（world health organization，WHO）在2020年的全球结核病报告中指出，中国仍是结核病的高负担国家之一[1]。近十年来，我国肺结核发病率总体呈逐年下降趋势，但速度不足以达到WHO 关于结核病的2015—2020年期间减少20%的2020年里程碑，离2030年WHO 结核病发病率降低80%战略目标还有一定距离[1]，大多数的新发结核病例是由潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）发展而来的，而不是最近感染的结果[2]。而LTBI 及活动性结核病合并妊娠，情况更为复杂，对母儿结局亦有不利影响，目前的现状是妇产科医护人员对妊娠合并结核病的认识不足，为提高妇产科医护人员及其他保健工作者对该病的认识及识别能力，本综述对国内外关于妊娠合并结核病的文献进行总结，从妊娠合并结核病的流行病学、筛查、诊断和治疗等方面作一综述。

1 流行病学

2008—2019 年来，我国肺结核发病率总体呈逐年下降趋势，发病率存在着明显的空间聚集性，西部地区高于东部地区[3-4]。活动性结核病的主要来源之一为潜伏性结核病感染，5%～10%的LTBI 者终将发展成为活动性结核病[5]。妊娠期间活动性结核病仍然与孕产妇和胎儿预后不良的风险显著升高相关，有研究表明，在延迟或中断结核病治疗的孕妇中，早产增加了两倍，围生期死亡增加了6 倍[6]。在结核高负担国家，妊娠妇女中患活动性结核病者，每年每10万人口>60 例[7]。筛查出LTBI 者以及有结核病感染风险的个人，确保对LTBI 者进行预防性治疗，确保活动性结核患者及时得到诊断和治疗，对于减少疾病并发症非常重要。围生期是对结核病高危人群进行筛查、诊断和治疗的重要时机。

2 结核病易感人群

与活动性肺结核患者密切接触者、为结核病风险较高的患者提供服务的医疗机构工作者或疗养院的卫生保健工作者、监狱服刑者、收容所收容者等均为结核病易感人群。潜伏期感染患者发展为活动性肺结核的高危因素包括：5 岁以下儿童、合并HIV 感染、滥用药物、静脉吸毒、矽肺、合并糖尿病、肾病、合并营养不良，低体重、器官移植、接受免疫抑制治疗等。

3 妊娠合并结核病的诊断

3.1 LTBI 的筛查

LTBI 指的是结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）阳性或γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assays，IGRAs）阳性但未出现结核病临床症状，胸部影像学未发现异常者[8]。对LTBI 筛查的目的是识别出发展为活动性疾病的高风险患者，这些患者或将受益于预防性治疗。对LTBI 筛查常采用TST 试验和IGRAs 试验[9]。

TST 试验：目前WHO 推荐使用的结核菌素为纯蛋白衍生物（pure protein derivative，PPD）。TST 试验可以用来检测怀孕期间的结核病，14%～47%接受结核病检测的孕妇的结核菌素皮肤试验结果呈阳性，大多数疾病活跃的孕妇不知道自己的疾病，这一事实表明孕期检测的重要性[10]。TST 试验的优势在于经济，易于实施，缺点在于在一些接种卡介苗患者中，可出现假阳性，在合并营养不良、感染、HIV 等患者中，检测结果多为阴性；并且在进行检测后4～8 周才建立充分的变态反应，出现阳性结果，造成部分患者失访。

IGRAs 试验：原理是测量暴露于结核特异性抗原时白细胞释放的γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ），或采用酶联免疫斑点试验测量计数分泌IFN-γ 的特异性T 淋巴细胞。IGRAs 试验是既往接受过结核卡介苗疫苗和72 h 后因各种原因不能返回检测机构进行评估皮试反应的测试者的首选试验[11]，但因其成本高昂，需要采血以及实验室基础设施，并没有得到广泛推行。

重组融合蛋白ESAT6-CFP10 （EC）试验是一种新开发的用于检测结核分枝杆菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）感染的皮肤试验方案。硬化或直径≥5 mm的红斑可作为检测结核分枝杆菌感染的诊断指标[12]。

3.2 活动性结核病的筛查

WHO 将结核病筛查定义为“对疑似活动性结核病患者的系统识别，即在预先确定的目标群体中，通过可迅速应用的检查或其他程序，进行检测，其目标是“有效地将活动性结核病患者与非活动性结核病患者区分开来”[13]。对于有生育要求的育龄期妇女，如具有结核病感染高危因素，都应该在孕前通过评估症状、进行体检和确定结核病危险因素等对结核病进行评估[14]。WHO 推荐的常用的结核病筛查工具有四症状筛查工具（咳嗽、发烧、盗汗和体重减轻）。这四种症状中存在任何一种认定为筛查阳性。四种症状均缺失认定为筛查阴性。其他可能的结核病相关临床症状还包括胸痛和咯血，结核性变态反应引起的疱疹性结膜炎、结节性红斑、结核性风湿症，女性患者可伴有月经失调或闭经。如果出现这些症状，或者TST 试验强阳性，必须进行进一步临床诊断，如痰涂片或痰培养，必要时行胸片检查。症状筛查方案阴性预测值为90.0%～97.7%，它的优点在易于使用，成本低，但敏感性较差，阳性预测值较低[15]。在南非实施的一项产前结核病普查发现，无论患者是否患有结核病，结核病症状都很常见，这浪费了不必要的评估资源[16]。普通患者患结核病的概率非常低，但合并HIV 或者高龄妊娠的孕妇，是患结核病的高危人群。因此，如需在妊娠妇女中对结核病进行筛查，筛查高风险人群，更具有成本效益，并迫切需要找到一种可靠而又具成本效益的筛查方法。

3.3 结核分枝杆菌检查

痰涂片检查的敏感性较低。其优点为简单、快速、容易实行。结核分枝杆菌培养被认为是诊断结核病的金标准。这种方法的实际应用受到培养时间长的限制。在过去的十年中，已经出现了基于病原体DNA扩增的快速检测方法，收集临床标本，进行MTB 相关基因的诊断，并被WHO 推荐为验证性检测方法。并同时进行利福平耐药测试，只需大约90 min 即可完成。我国在2017年也将分子生物学检查结果作为结核病确诊的条件之一[17]。实时荧光定量PCR 技术用于检测痰标本、胸腔积液、脑脊液等标本中的结核分子杆菌复合群，并进行利福平的耐药性检测；等温/恒温扩增技术主要用于结核分子杆菌符合群的检测，探针、反向杂交技术、探针熔解曲线技术、基因测序技术，主要用于抗结核药物如利福平、异烟肼耐药性的检测。结核分枝杆菌分子诊断学技术，弥补了结核分枝杆菌培养周期长的缺陷。

3.4 影像学检查

胸部X 线检查是诊断非妊娠患者肺结核的常规首选方法。包括胸部X 线检查、CT、MRI 等。高度疑似结核病的妊娠妇女，可进行胸片、CT 检查[18]，在进行检查时，应充分告知患者检查的重要性及风险，做好知情同意，建议遮盖腹部，使检查对胎儿风险减少，尽管暴露于胸片检查的辐射量远小于对胎儿造成不利影响的辐射量[18]。MRI 无辐射，可用于孕期检查。

3.5 筛查阳性患者是否为结核及有无活动性，是否耐药

我国2017 肺结核诊断标准[17]提示，结核病疑似病例满足下列三项中一项即可。①胸部影像学检查符合肺结核病变；②TST 试验中度阳性或强阳性；③IGRAs试验阳性。LTBI 属于疑似病例的一种。

结核病临床诊断病例：胸部影像学检查阳性为必备条件，再符合下列情况之一者：①TST 试验中度阳性或强阳性；②结核分枝杆菌抗体阳性；③IGRAs 试验阳性；④肺外组织病理检查证实为结核病变。

结核病确诊病例：①2 份痰涂片标本抗酸杆菌阳性； ②1 份痰涂片标本抗酸杆菌阳性+肺部影像学检查阳性；③1 份痰涂片标本抗酸杆菌阳性+1 份痰标本结核分枝杆菌培养阳性；④痰标本结核分枝杆菌培养阳性+肺部影像学检查阳性；⑤结核分枝杆菌核酸检测阳性+肺部影像学检查阳性；⑥病理检查提示结核病改变。

患有结核病的孕妇，产前住院，流产的风险有所增加[19]。在结核病低负担国家中，缺乏对结核病的认识，在高负担国家，缺乏适合普遍筛查的诊断试验[20]。且很多试验都将孕妇排除在外，造成此部分数据有限。活动性结核病的诊断应结合临床表现和症状、胸片、抗酸杆菌涂片、培养或病理资料，必要时行支气管镜检查，肺泡灌洗，培养结核分枝杆菌，并评估抗结核药物的细菌耐药性[21]。2011年WHO 推荐Gnen Xpert MTB/RIF用于耐药性结核病的早期检测[22]。

4 妊娠期结核病的治疗

4.1 LTBI 孕妇的治疗

LTBI 治疗的方案有：①异烟肼+利福喷丁方案，每周服药1 次，共3 个月；②利福平单药方案，每周服药1 次，共4 个月；③异烟肼+利福平方案，每周服药1次，共3 个月；④异烟肼单药方案，每周服药1 次，共6～9个月。

目前的美国疾病控制和预防中心指南[23]建议对艾滋病毒阳性或最近接触过结核病患者的孕妇考虑LTBI 治疗，对于结核进展风险不高的孕妇，LTBI 治疗可推迟到产后2～3个月。异烟肼是妊娠期LTBI 治疗的首选方案[23-24]。目前研究加入含利福霉素类药物治疗是另一种选择。异烟肼和利福平都被食品药品监督管理局评定为妊娠期C 类药物。

最近的研究表明，以利福平为基础的潜伏期结核病感染治疗方案的患者，疗程更短、完成程度更高[25-26]。在一项纳入446 例孕妇的研究中，暴露于利福平药物治疗，有3%胎儿出现了异常，包括肢体萎缩、中枢神经系统异常和低凝血酶原血症，而对照组中只有1%的胎儿出现了异常[27]。最近的一项随机试验显示，生活在结核病高负担环境中的艾滋病毒阳性孕妇在怀孕期间开始异烟肼治疗的不良妊娠结局发生率高于推迟LTBI 治疗至产后12 周的妇女[28]。一项研究[29]评估了125 例妊娠期潜伏性结核感染者接受异烟肼-利福喷丁或异烟肼单药预防治疗方案结果，使用异烟肼-利福喷丁和异烟肼单药治疗相比，流产率分别为4/31（13%）和8/56（14%），先天异常发生率分别为0/20 和2/41（5%）。表明异烟肼+利福喷丁方案亦可用于LTBI 预防治疗。许晓光等[30]研究表明，PPD 可早期发现结核潜伏感染,预防性服药能有效降低活动性结核发生率。但未将孕妇纳入研究范围内。考虑到LTBI治疗药物的副作用及LTBI 有发展为活动性结核的风险，以及当地流行病学、危险因素，在妊娠期间是否开始或推迟LTBI 治疗，应由医生与患者共同商量决定。对于孕妇LTBI 治疗，研究数据少，妊娠期间LTBI治疗的安全性、耐受性，长期的治疗结局的好坏，目前尚缺乏充分的证据。一份国际专家小组的共识声明[31]，建议将孕妇纳入临床试验，进行预防潜伏结核感染的进展研究，特别是同时感染人类免疫缺陷病毒的妇女，以及评估在妊娠和产后使用结核病药物安全性、耐受性及药物的药代动力学等研究。

4.2 妊娠活动性结核病的治疗

值得重视的是，新生儿在出生后3 周内，结核病传播的风险可能很高，一项研究发现，15%的母亲将结核病传染给了出生的婴儿[19]。婴儿在出生后第一年面临着从结核病感染发展为结核病的高风险[32]。研究报道表明，在延迟或中断结核病治疗的孕妇中，早产增加了两倍，围产期死亡增加了六倍[6]，因此，建议妊娠期间发现结核病，积极治疗。Brittney 等[33]进行了一项前瞻性队列研究，未合并HIV 感染的孕妇患有结核病，其临床表现与未孕妇女患结核病相似，28 例（96.6%）孕妇治疗结局是成功的，包括治愈率、完成治疗等，治疗成功率高。未经治疗的活动性结核病的孕产妇和胎儿预后不佳，治疗的好处超过了药物的潜在风险[34]。与妊娠中期和妊娠晚期相比，如果在妊娠早期就开始治疗活动性结核病，那么与之相关的早产、低出生体重和围产期死亡风险增加几乎可以消除。与妊娠中期或妊娠晚期相比，妊娠前三个月接受治疗后，产妇并发症也减少（29%）[6]。

WHO 指南[35]建议在怀孕期间对药物敏感的结核病进行一线标准治疗方案：2HREZ/4HR（2 个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，4 个月的异烟肼和利福平），这与美国疾病控制和预防中心指南建议相同，此方案已被证明在妊娠期对孕妇是安全的，是新诊断肺结核患者的首选方案[36-37]。异烟肼用量：5 mg/kg（一般为300 mg），因其有神经病变风险，建议同时服用维生素B6（用量：25～50 mg/d）；利福平用量：10 mg/kg（一般为600 mg），吡嗪酰胺按体重40～55 kg每日1000 mg，56～75 kg 每日1500 mg，体重76～90 kg每日2000 mg，乙胺丁醇体重40～55 kg 每日800 mg，56～75 kg 每日1200 mg，体重76～90 kg 每日1600 mg。在怀孕期间使用二线药物治疗，安全性证据更有限[20，38]，应该避免氨基糖苷类药物（如卡那霉素、阿米卡星和链霉素），特别是在怀孕的前20 周，因为有耳毒性和胎儿畸形的风险。乙硫酰胺和丙硫酰胺会增加妊娠期间恶心和呕吐的风险，因此这些药物往往建议分娩后使用。