ER、PR、HER-2和Ki67在乳腺导管内癌x与浸润性导管癌中的表达差异

颜霞 采丽 唐海旭 吴萍

[摘要]目的 探讨乳腺导管内癌（DCIS）及浸润性导管癌（IDC）中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER-2）和细胞核相关抗原Ki67的表达强度。方法 选取2010年7月～2017年7月年我院收治的乳腺癌标本199例，其中DCIS 31例，IDC 168例。用免疫组织化学方法检测ER、PR、HER-2和Ki67蛋白在两种病变中的表达水平。结果 IDC组中HER-2和Ki67蛋白明显高于DCIS组，差异有统计学意义（P<0.05）。在DCIS组和IDC组中，ER和PR的表达成正相关（r=0.728、0.377，P<0.05）。IDC组HER-2表达和Ki-67表达成正相关（r=0.189，P<0.05）。结论 HER-2和Ki67在乳腺癌的增殖和转移过程中起关键作用。

[关键词]乳腺导管内癌;浸润性导管癌;雌激素受体;孕激素受体;人表皮生长因子受体

[中图分类号] R655.8          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）8（c）-0073-03

[Abstract] Objective To examine the expressions of estrogen receptor （ER）， progesterone recetor （PR）， human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） and muclear associated antigen Ki67 in ductal carcinoma in situ （DCIS） and invasive ductal carcinoma （IDC）. Methods From July 2010 to July 2017， 199 spcimens of breast cancer in our hospital were selected， 31 of DCIS， 168 of IDC. Immunohistochemical analysis was used to detect the expressions of ER， PR， HER-2， Ki67 in DCIS and IDC. Results The HER-2 and Ki67 proteins in IDC group were significantly higher than those in the DCIS group， and the differences were statistically significance （P<0.05）. The expression of ER was positively correlated with the expression of PR （r=0.728， 0.377; P<0.05） in DCIS and IDC group. The expression of HER-2 was positively correlated with the expression of Ki67 in IDC group （r=0.189， P<0.05）. Conclusion HER-2 and Ki67 play a key role during oncogenesis and promate breast cellular proliferation and metastasis.

[Key words] Ductal carcinoma in situ; Invasive ductal carcinoma; Estrogen receptor; Progesterone recetor; Human epidermal growth factor receptor-2

乳腺癌是妇女常见恶性肿瘤之一，全球范围内其发病率呈上升趋势[1]。乳腺导管内癌（DCIS）指癌细胞局限于乳腺导管内，导管基底膜完整的原发肿瘤[2-3]。而浸润性导管癌（IDC）常由导管内癌进展而来，癌细胞侵犯基底膜和周围间质[4]。研究证明，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）能调节乳腺细胞的生长和分化，与乳腺癌患者治疗方案的选择密切相关。人表皮生长因子受体（HER-2）是一种原癌基因，参与细胞的分化，与乳腺癌的预后有关[5]。细胞核相关抗原Ki67与细胞周期密切相关，与肿瘤细胞的增殖活性有关[6]。目前，ER、PR、HER-2和Ki67已成为临床上治疗和判断患者预后的常规检测之一。本研究旨在阐明DCIS与IDC的临床病理特征和ER、PR、HER-2和Ki67表达差异，对临床的诊断和治疗及研究进展有参考意义。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2010年7月～2017年10月我院收治的经病理诊断为乳腺癌199例患者。纳入标准：患者病理资料完整，所有患者未进行化疗、放疗等其他治疗。排除标准：病理资料不完整。其中31例DCIS，168例IDC;患者年龄25～82岁，平均（43.3±13.4）岁。DCIS组年龄≤50岁21例，>50岁10例;肿瘤直径≤2 cm 18例，>2～5 cm 9例，>5 cm 4例;組织学Ⅰ级10例，Ⅱ级14例，Ⅲ级7例;有腋窝淋巴结转移9例，无腋窝淋巴结转移22例。IDC组年龄≤50岁93例，>50岁75例;肿瘤直径≤2 cm 94例，>2～5 cm 67例，>5 cm 7例;组织学Ⅰ级25例，Ⅱ级105例，Ⅲ级38例;有腋窝淋巴结转移54例，无腋窝淋巴结转移114例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2方法

常规石蜡包埋、切片、烤片，脱蜡水化，水化;柠檬酸缓冲液高压修复抗原;滴加内源性过氧化物封闭液室温孵育10 min，PBS冲洗;滴加一抗工作液，孵育60 min，PBS冲洗，滴加酶标羊抗小鼠/兔IgG聚合物，孵育15 min，DAB显色，苏木素复染，脱水，透明，封片，镜检。检测ER、PR、HER-2 和Ki67的表达，试剂均购于福州迈新公司。

1.3判定方法及标准

ER/PR评定标准：≥1%定义为（+）;<1%的定义为（-）。HER-2评定标准为：++以上（包括++级）作为阳性标准。Ki67的判定标准：<20%定义为（-）;≥20%定义为（+）。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，使用Spearman进行相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组Ki-67、ER、PR、HER-2蛋白表达水平的比较

ER、PR在DCIS组和IDC组表达强度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。HEQ-2和Ki-67蛋白在IDC中的表达显著高于DCIS，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 DCIS组Ki-67、ER、PR、HER-2相互之间的关系

通过计算Spearman相关系数来比较，结果显示，ER和PR成正相关（r=0.728，P=0.000）（表2）。

2.3 IDC组Ki-67、ER、PR、HER-2相互之间的关系

通过计算Spearman相关系数来比较，结果显示，ER和PR成正相关（r=0.377，P=0.000），HER-2和Ki-67成正相关（r=0.189，P=0.014）（表3）。

表3   IDC组Ki-67、ER、PR、HER-2相互之间的关系

3讨论

乳腺癌已成为影响全球女性健康的恶性肿瘤之一。研究报道，Ki-67、ER、PR、HER-2等分子与乳腺癌的发生发展密切相关[7-9]。ER、PR存在于正常的乳腺上皮细胞，参与调节细胞的增殖和分化[10]。Ki-67是核抗原，参与了乳腺癌的发生发展[11]，可作为肿瘤细胞增殖的依据[6]。HER-2与乳腺癌的发生密切相关，其过度表达提示肿瘤分化程度低，预后较差[12]。目前，对乳腺癌患者进行Ki-67、ER、PR、HER-2分子检查，已成为诊断乳腺癌和制定治疗方案的常规检查手段之一，但对DCIS和IDC Ki-67、ER、PR、HER-2表达差异情况却甚少报道。因此，本研究回顾性分析了乳腺癌根治术患者的临床资料，对DCIS和IDC的临床特征进行比较分析，结果显示，DCIS组和IDC组的年龄、肿瘤大小比较，差异无统计学意义（P>0.05），与马晓林等[12-14]报道一致。本研究观察DCIS组和IDC组组织学分级比较，差异有统计学意义（P<0.05）。与江金华等[15]报道不一致，还需要进一步论证。进一步对两组的Ki-67、ER、PR、HER-2蛋白的表达差异进行比较，并分析了Ki-67、ER、PR、HER-2相互之间的关系，结果显示，IDC组的HER-2 和Ki67蛋白的表达明显高于DCIS组（P<0.05），与徐明等[16]研究结果一致。进一步相关分析显示，IDC和DCIS组ER和PR均成正相关（r=0.377，r=0.728，P<0.05），IDC组HER-2和Ki-67成正相关（r=0.189，P<0.05），而DCIS组HER-2和Ki-67无相关性（P>0.05）。提示病理类型与ER、PR表达可能没有相关性。

综上所述，临床医师在选择乳腺癌治疗方案时，要根据不同的病理类型来实行个体化的方案，从而改善患者的预后。

[参考文献]

[1]陈颖，李睿，刘源，等.免疫组化和PCR检测乳腺癌Her-2、EGFRt和CK5/6过表达水平用于乳腺癌疗效的评估[J].哈尔滨医科大学学报，2013，47（1）：56-59.

[2]周道平，王彬，邢晓皖.Ki-67、p53 蛋白在乳腺癌组织的表达及临床意义[J].实用肿瘤杂志，2009，24（2）：136-138.

[3]裴静，余昌俊，王本忠，等.ER、PR、HER-2在绝经后乳腺浸润性导管癌组织中的表达及临床病理相关性的研究[J].安徽医科大学学报，2005，40（1）：41-43.

[4]童钟，于玉，张秀珊，等.钼铑靶X线在乳腺癌诊治中的应用（附40例报告）[J].安徽医学，2006，27（6）：478-480.

[5]Jukkola A，Bloigu R，Soini Y，et al.C-erbB-2 Positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease[J].Eur J Cancer，2001，37（3）：347-354.

[6]MacCallum DE，Hall PA.The location of Ki67 in the outer dense fibrillary compartment of the nucleolus points to a role in ribosome biogenesis during the cell division cycle[J].J Pathol，2000，190（5）：537-544.

[7]肖刚，孙东良，刘志英，等.不同CerbB-2、ER表达乳腺癌组织中XIAP、Smac的表达及意义[J].现代预防医学，2013， 40（22）：4150-4152.

[8]Ignatiadis M，Azim HA Jr，Desmedt C，et al.The genomic grade assay compared with Ki67 to determine risk of distant breast cancer recurrence[J].JAMA Oncol，2016，2（2）：217-224.

[9]胡俊艳，赵春英.Ki-67在乳腺癌组织中的表达与ER、CerbB-2的相关性研究[J].中国医药导刊，2015，17（4）：334-336.

[10]丁丁，张蕾.pS2和ER、PR在乳腺癌中的表达及其临床意义的研究[J].中国现代医生，2011，49（29）：14-15.

[11]李帆，陈颖.ER、PR、HER-2、Ki67在乳腺癌中的表达及临床意义[J].医学综述，2014，20（13）：2361-2363.

[12]马晓林，曲建军，高红雷，等.乳腺导管内癌微浸润与浸润性导管癌临床病理特征对比研究[J].中国现代医生，2012，50（32）：58-60.

[13]曾涛.乳腺导管内癌临床病理特点分析[D].银川：宁夏医科大学，2014.

[14]黎鵬飞，张德杰，杨先荣，等.乳腺导管内癌与浸润性导管癌的临床病理特点比较[J].临床合理用药杂志，2017， 10（24）：104-106.

[15]江金华，严汀华，马宗明，等.乳腺导管内癌分子分型及其与组织学分级、Ki-67指数的相关性研究[J].实用癌症杂志，2015，30（9）：1273-1275.

[16]徐明，叶辉，叶曼娜，等.乳腺导管内癌伴微浸润的病理和免疫组织化学特征分析[J].中国临床医学，2015，22（2）：224-226.

（收稿日期：2018-09-03  本文编辑：崔建中）