水飞蓟素治疗非酒精性脂肪肝效果和安全性的Meta分析

时间：2024-05-15

黄倩+吴银莲++康娜玲

[摘要]目的评价水飞蓟素治疗非酒精性脂肪性肝病的效果与安全性。方法搜索水飞蓟素治疗NAFLD的RCT文献，检索2016年7月前以下数据库收录的文献：PubMed、Embase、the Cochrane Library、CBM、万方、维普和CNKI，按纳入排除标准对纳入研究进行资料提取和方法学质量评价后，采用RevMan 5.3进行分析。结果最终纳入14篇文章（1337例）。水飞蓟素组和对照组ALT、AST、TG、BMI的差异有统计学意义，分别为ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001。对疾病谱分别为NAFLD和NASH的ALT、AST水平进行亚组分析，发现仅NAFLD组差异有统计学意义。少数患者发生轻微不良反应。结论目前有限证据提示水飞蓟素可改善NAFLD患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反应少。

[关键词]水飞蓟素；非酒精性脂肪肝；Meta分析

[中图分类号] R575.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）09（a）-0008-06

Meta-analysis of the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease

HUANG Qian1 WU Yin-lian2 KANG Na-ling2

1.Department of Infectious，the Xiehe Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，Fuzhou 350000，China；2.Department of Liver Center， the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，Fuzhou 350000，China

[Abstract]Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）.Methods RCT articles about treating NAFLD with silymarin were published in databases including PubMed，Embase，the Cochrane Library，CBM，Wanfang Data，VIP，and CNKI before July 2016 were searched.The included articles were used to extract data and assess the methodology quality according the inclusion/exclusion criteria.Then all the datas were analyzed with RevMan 5.3.Results A total of 14 artilces including 1337 cases were fitted for Meta-analysis.After treatment，ALT，AST，TG and BMI were significant different between silymarin-treated group and control group （ALT：WMD=-14.16，95%CI （-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI （-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI （-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI （-1.34，-0.34），P=0.001.The subgroup analysis showed ALT and AST were significantly different between silymarin-treated group and control group in NAFLD cases，but not in NASH cases.The adverse reactions were low and mild.Conclusion Silymarin can improve ALT，AST，TG and BMI with low adverse reactions according limited evidence for now.

[Key words]Silymarin；Nonalcoholic fatty liver disease；Meta-analysis

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，肝细胞脂肪变性为主要病理改变，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。研究显示，NAFL很少演变为进展性肝病，而NASH可进展为肝硬化[3]。但Soderberg等[4]平均随访NAFL及NASH人群28年，发现两组死亡率相似。据估计，20%～40%西方人群，5%～30%亚洲人群存在脂肪肝[5-6]。在我国，NAFLD已成为第二大肝病，仅次于病毒性肝炎。肥胖、血脂血糖异常、高血压者是NAFLD的高危人群[7]。腹型肥胖与NAFLD关系更密切，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[8-10]。NAFLD发病机制目前尚未明确，普遍认同的为“二次打击”学说，胰岛素抵抗导致肝脏脂肪变性为首次打击；在此基础上的氧化应激和脂质过氧化为“二次打击”，从而导致肝脏炎症[11-12]。目前NAFLD的治疗主要为生活方式干预、减重、降低胰岛素抵抗、减少氧化应激等。尽管氧化应激在NAFLD发病中占重要地位，但抗氧化在NAFLD中的疗效未得到充分研究。水飞蓟素作为一种抗氧化剂，具有稳定肝细胞膜，促进脂肪转移等作用[13]。目前国内外已有大量关于水飞蓟素治疗脂肪肝的临床随机对照试验（randomized controlled trails，RCT）。研究表明[14-17]，水飞蓟素能明显改善NAFLD患者的肝酶水平。本文应用Meta分析，全面收集2016年7月前发表的水飞蓟素治疗NAFLD的RCT研究，进一步评价其疗效与安全性。endprint

1资料与方法

1.1纳入标准

①隨机对照临床试验；②诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[18]：a.无或少量饮酒史，乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）；b.除外病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的疾病；c.肝活检符合脂肪肝的病理诊断。由于肝活检有创且肝组织标本不易获取，NAFLD定义：影像上表现为弥漫性脂肪肝，但不能用其他原因解释；和（或）代谢综合征者出现肝功能异常，表现为ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上，且原因未明；改善IR和降低体重后，异常酶谱和影像学改善者可明确诊断；③治疗时间≥8周；④可搜索到全文；⑤治疗组为水飞蓟素，伴或不伴生活方式干预；对照组为生活方式干预、安慰剂、维生素、保肝药。语种仅限于中文和英文。

1.2排除标准

非随机对照试验研究；数据不全，糖尿病、高血压者，1个月内有服药史；妊娠及哺乳期妇女。

1.3检索策略

检索从建库至2016年7月Pubmed、the Cochrane Library、Embase、维普、万方、中国知网、CBM等数据库发表的文章。关键词包括水飞蓟，脂肪肝，脂肪性肝病；non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD，NASH，fatty liver*，liver fat，steato*，milk thistle，carduus，silymarin，sil*，randomized controlled trial，controlled clinical trial，placebo，drug therapy。

1.4数据提取与质量评价

首先由2位研究者对文献进行独立检索、纳入，并参照标准资料提取表进行数据提取。若出现意见不一，由第三方确定共识。方法学评价参照the Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions[19]，内容包括随机序列产生、分配隐藏、盲受试者和试验者、盲结局评价、数据不全、选择发表及其他偏倚。根据以上内容，纳入文章分为2个级别：若所有评价内容均为低偏倚则文章为低偏倚风险；若至少1项内容存在高偏倚或不明确偏倚则文章为高偏倚风险。

1.5统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，试验组与对照组数据以均数±标准差表示。通过加权均差（weight mean different，WMD）进行比较。异质性分析采用I2表示，当I2<50%，表示存在同质性，采用固定效应模型分析；I2>50%，存在异质性，分析异质性产生的原因，采用亚组分析或敏感性分析检测可能的原因，经上述处理若仍存在异质性，则采用随机效应模型分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1检索文献

通过计算机检索到1384篇文章，中文1049篇，外文335篇。去除重复的、阅读文章标题和摘要后共43篇文献入选，进一步阅读全文后排除29篇文献，排除原因包括不符合纳入、排除标准（n=20）、无全文（n=4）、非随机（n=2）及无数据可供提取（n=3），最终纳入14项RCT[14-17，20-29]，英文2篇，中文12篇，共1337例，试验组690例，对照组647例。发表时间为2005～2015年。

2.2纳入研究的基本特征

纳入的14项RCT，12项在中国完成，2项在伊朗完成。其中4项RCT研究对象为NASH[14-15，22，28]，仅有1项RCT[15]报告存在失访。单个RCT样本量最大300例，最小50例，详见表1。

2.3纳入RCT偏倚风险

因纳入文章质量较低，且其设计与方法学信息有限（图1、2），故全部RCT为高偏倚风险。纳入文章均阐述了纳入、排除标准，且各组间基线资料也具有可比性。全部RCT均提及随机分组，3个[14，16，28]报道分配序列方法，1个[15]报道分配隐藏，1个[15]报道病例失访及其原因；所有RCT均为采用盲法，且还可能存在其他偏倚。

2.4 Meta分析结果

2.4.1水飞蓟素对ALT、AST水平的影响共14项研究[14-17，20-29]（n=1337）报道了ALT、AST数据，各研究间有统计学异质性（分别为I2=98%，P<0.00001；I2=94%，P<0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组ALT及AST水平降低程度明显高于对照组[ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004），AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003]（图3、4）。

2.4.2水飞蓟素对TC、TG水平的影响共12项研究[14，16-17，20-23，25-29]（n=1223）报道了TC数据，共13项研究报道了TG数据（n=1273）[14，16-17，20-29]报道了TG数据。单位统一为mmol/L。TC：38.68 mg/dl=1 mmol/L；TG：88.51 mg/dl=1 mmol/L。各项研究间有统计学异质性（分别为I2=97%，P<0.00001；I2=89%，P<0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组TC水平降低程度与对照组相当，试验组TG水平降低程度明显高于对照组[TC：WMD=-0.35U/L，95%CI（-0.84，0.15），P=0.17），WMD=-0.23，TG：95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02]（图5、6）。

2.4.3水飞蓟素对LDL-C、HDL-C水平的影响共3项研究[16-17，24]（n=452）报道了LDL-C数据，共4项[16-17，24，28]（n=516）报道了HDL-C数据。各研究间有统计学异质性（分别为I2=100%，P<0.00001；I2=97%，P<0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组LDL-C、HDL-C水平降低程度与对照组相当[LDL-C：WMD= -0.30，95%CI（-1.42，0.81），P=0.60），HDL-C：WMD=0.23 U/L，95%CI（-0.14，0.61），P=0.23]（图7、8）。endprint

2.4.4水飞蓟素对BMI的影响共2项研究[14，27]（n=183）報道了BMI的数据，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.98），固定效应模型Meta分析结果显示，试验组BMI改善程度高于对照组[WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001）]（图9）。

2.4.5不良反应及安全性统计 7个RCT[14，16-17，21，24，26，28]报道了不良反应，其中2个[26，28]存在轻微的腹胀、恶心、上腹部不适，5个RCT无不良反应。纳入文献关于不良反应的研究少，故未进行Meta分析。

2.5敏感性分析及亚组分析

对所有次要结局指标进行敏感性分析，结果显示较稳定。因纳入RCT数量较少，无法充分评价发表偏倚，但漏斗图分析表明一定的发表偏倚趋势存在于大多数指标中。根据疾病谱筛选，共4项NASH研究[14-15，22，28]。ALT合并WMD 值为-18.19（95%CI：-41.70，5.31，P=0.13）。AST合并WMD 值为-11.15（95%CI：-24.03，1.73，P=0.09），两者均显示差异无统计学意义。共10项NAFLD研究[16-17，20-21，23-27，29]。ALT 和AST均显示差异有统计学意义，ALT合并WMD 值为-12.68，95%CI（-21.48，-3.89），P=0.005，AST 合并WMD 值为-8.49，95%CI（-14.33，-2.64），P=0.004。

3讨论

脂肪肝的发病机制中，氧化应激起了重要作用。水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子中提取的黄酮类化合物，其主要机制如下。①抗氧化：炎症反应主要表现为氧化与抗氧化失衡，导致大量氧自由基生成，水飞蓟素可清除肝细胞内的氧自由基，起到抗氧化作用；②抗炎：水飞蓟素能够抑制某些炎症因子的活性，阻止炎症发生。③抗纤维化：水飞蓟素可抑制肝星状细胞的活性，从而阻止肝纤维化的发生。④减少脂肪在肝细胞内的沉积[24]。

Meta分析中偏倚为一重要因素。本研究为了尽可能降低偏倚的影响，检索多个中、英文数据库，但纳入RCT多为中文，因此还是存在语言偏倚，纳入RCT在研究设计、方法学、分配隐藏、报告等方面存在一定的不足，且水飞蓟素成分、剂量、用法、质量控制等存在不一致，影响可比性。因全部RCT均为高偏倚风险，按照循证医学标准，水飞蓟素在NAFLD中的临床应用依据不够充分。

本文纳入RCTs研究的异质性较高，故关于水飞蓟素在NAFLD中的作用无法得出明确的结论，且药物的种类和剂量、治疗时间、是否合并其他干预措施等均存在差异。所有RCT未报告主要终点指标，如肝脏相关疾病（如肝硬化、肝性脑病、肝肾综合征）的发病率、肝脏相关死亡率、其他原因引起的死亡等。纳入RCT的疗程较短，缺少长期随访数据，故无法明确安全性及长期疗效，在今后研究中建议增加主要终点及长期随访资料。总之，本文显示水飞蓟素可明显改善脂肪肝患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反应低，故水飞蓟素可作为治疗脂肪肝的一种有效的临床用药。

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