自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的效果分析

曾艳+王劲

[摘要]目的 探讨自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的效果。方法 回顾性分析2008年2月～2016年12月在我院治疗并行APBSCT的MM患者20例，通过化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员外周血造血干细胞，以口服马法兰等预处理后行APBSCT治疗并评估其疗效。结果 20例患者移植成功，无移植相关死亡；随访移植后3个月患者疗效明显优于移植前，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 MM患者行APBSCT安全有效，移植后可明显提高疗效，对于改善MM患者预后具有重要意义。

[关键词]多发性骨髓瘤；自体外周血造血干细胞移植；疗效

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-090-04

Therapeutic effect of autologous hematopotietic stem cell transplantation for multiple myeloma

ZENG Yan WANG Jing▲

Department of Hematology，Institute of Field Surgery，Daping Hospital，the Third Military Medical Unversity，Chongqing 400042，China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of autologous hematopotietic stem cell transplantation （APBSCT） for patients with multiple myeloma （MM）.Methods 20 cases of MM in our hospital from February 2008 to December 2016 were given the chemotherapy combined with granulocyte colony stimulating factor （G-CSF） for mobilizing autologous hematopotietic stem cells.APBSCT was performed after pretreatment of oral melphalan，and the effect were evaluated.Results 20 cases were succeeded in transplantation and there was no transplantation-related death.Therapeutic effect of patients after APBSCT was obviously better than that before transplantation （P<0.05）.Conclusion APBSCT is a safe and efficient therapy for patients with MM，and has the important significance to improving therapeutic effects and prognosis of patients with MM.

[Key words]Multiple myeloma；Autologous hematopotietic stem cell transplantation；Efficiency

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液系统恶性肿瘤，骨髓中浆细胞异常增生导致血或尿中出现单克隆免疫球蛋白，其典型临床表现有骨痛、贫血、肾功损害及感染等，目前病因不明，尚属于不可治愈性疾病。其治疗方案为化疗，但传统化疗完全缓解率低，生存時间短，大剂量化疗会导致骨髓抑制严重，治疗相关死亡率高。有研究表明[1]，大剂量化疗后联合自体造血干细胞移植可提高患者完全缓解率和生存时间。现对近年来我院血液科接受自体外周血造血干细胞移植（auto peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT）的20例MM患者临床资料、疗效等进行分析，旨在探讨APBSCT对改善MM患者预后的意义，为临床诊治提供帮助。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2008年2月～2016年12月在我院治疗并行APBSCT的MM患者共20例（其中6例患者行2次APBSCT），所有患者均符合《血液病诊断及治疗标准》[2]中的MM诊断标准，排除其同期行联合化疗但未行APBSCT的MM患者。在APBSCT前均告知患者及其家属移植过程中可能存在的相关风险并符合医学伦理要求，经患者及家属同意并签署移植知情同意书后行APBSCT。20例患者中男性13例（65%），女性7例（35%），男∶女为1.86∶1；发病中位年龄49岁，发病高峰年龄为48～52岁（共7例）；临床免疫分型：IgG型12例，IgA型5例，λ轻链型2例，不分泌型1例；Durie-Salmon临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期7例；ISS临床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期8例，Ⅲ期8例。

1.2方法

1.2.1移植前化疗方案 20例患者中有1例为原发耐药患者，1例为复发后行APBSCT治疗，其余患者均为诱导治疗缓解后行APBSCT。移植前所有患者接受中位数4（3～13）个疗程化疗，4例患者接受硼替佐米为主方案化疗，包括，①VD方案：硼替佐米（规格：1 mg国药准字J20140065；规格：3.5 mg，国药准字J20120055；厂家：西安杨森制药有限公司；用法：1.3 mg/m2第1、4、8、11天）、地塞米松（40 mg/d静脉滴注4 d）；②PAD方案：硼替佐米、吡柔吡星[厂家：深圳万乐药业有限公司，规格：20 mg，国药准字H10930106，10 mg/（m2·d）静脉滴注4 d]、地塞米松；③VTD方案：硼替佐米、沙利度胺（每晚1次，50～200 mg/次）、地塞米松。16例患者接受非硼替佐米为主方案化疗，包括，①VAD方案：长春新碱（规格：1 mg，国药准字H44021772；厂家：深圳万乐药业有限公司；用法：0.4 mg/d或长春瑞滨1 ml∶10 mg，国药准字H19990278；厂家：江苏豪森药业股份有限公司；用法10 mg/d静脉滴注4 d）、吡柔比星[10 mg/（m2·d）静脉滴注4 d]、地塞米松（40 mg/d静脉滴注4 d）；②VADC方案：长春新碱或长春瑞滨、吡柔比星、地塞米松、环磷酰胺（规格：0.2 g，国药准字H32020857，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，用法：200 mg/d静脉滴注4 d）；③VADE方案：长春新碱或长春瑞滨、吡柔比星、地塞米松、依托泊苷（规格：0.1 g，国药准字：H11021801，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；用法：100 mg/d静脉滴注4 d）。所有患者同时间断服用沙利度胺治疗。

1.2.2自体外周血干细胞动员方案 20例患者均采用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员自体造血干细胞，具体方案：长春新碱0.4 mg/d，第1～4天；环磷酰胺2～4 g/（m2·d）×2 d；依托泊苷100 mg/d×3 d；米托蒽醌6 mg/（m2·d）×3 d；化疗后白细胞降至最低时开始皮下注射G-CSF，5 μg/（m2·d），持续5 d左右，若外周血白细胞>4×109/L、血小板>50×109/L，开始用血细胞分离机采集APBSC，持续2～3 d，每天采集1次。

1.2.3移植预处理方案 18例患者采用单用马法兰（200 mg/m2）进行预处理，2例患者采用马法兰联合硼替佐米（马法兰200 mg/m2；硼替佐米1.3 mg/m2，移植前6 d（-6 d）、-3 d。其中6例行两次自体干细胞移植患者，1例患者第1次采用马法兰200 mg/m2，第2次采用马法兰180 mg/m2联合硼替佐米1.3 mg/m2（-6、-3 d），其余5例患者2次均采用马法兰预处理，200 mg/m2。

1.2.4移植后治疗 患者移植后18例患者每2～3个月来院继续巩固化疗，其中2例患者采用硼替佐米+马法兰+地塞米松方案，6例患者采用沙利度胺维持治疗，其余10例患者采用非硼替佐米为主方案维持治疗（具体方案同于移植前化疗方案）。

1.3疗效评价

本组MM患者在APBSCT前后疗效评价均采用2012年NCCN指南[3]，分为完全缓解（CR）、接近完全缓解（nCR）、良好部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）、平台期和CR后复发。

1.4生存分析

所有患者均通过电话随访至2016年12月。总生存时间（OS）定义为患者确诊为MM至患者死亡或随访终止的时间。无进展生存时间（PFS）定义为患者自接受治疗至疾病进展、复发或死亡的时间。

1.5统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，非正态分布计量资料以中位数（范围）表示；组间疗效比较采用Fisher确切概率法检验；生存曲线采用寿命表法绘制；以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1回输外周血干细胞数

患者动员后均采集足够的造血干细胞，采集的CD34+细胞中位数为2.56（1.38～9.27）×106/kg；采集的单个核细胞（MNC）中位数为4.12（2.3～18.6）×108/kg。

2.2造血重建时间

患者行APBSCT后中性粒细胞恢复至大于0.5×109/L的中位时间为11（6～18）d；血小板恢复至大于20×109/L的中位时间为14（9～22）d。

2.3疗效评价

所有患者移植后造血功能均顺利重建，无移植相关死亡。移植前患者总反应率（CR+nCR+PR+VGPR）为85%，其中CR率为15%，CR+nCR率为35%、VGPR+PR率为50%；移植后3个月患者总反应率为95%，其中CR率为40%，CR+nCR率为45%、VGPR+PR率为50%，移植后3个月患者的疗效较移植前差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 APBSCT移植前后疗效比较（例）

2.4生存分析

随访至2016年12月，20例患者中死亡6例，20例患者生存时间11～84个月，3年总生存率为93.0%，5年生存率为62.1%，中位无进展生存（PFS）时间27个月，3年PFS率为51.5%。生存曲線见图1。

3讨论

MM约占血液系统恶性疾病的10%，属于血液系统第二大肿瘤[4-5]。目前仍属于不可治愈性疾病，绝大部分患者面临疾病复发、进展，难以长期生存，异基因造血干细胞移植虽具有治愈的潜能，但其移植相关并发症、死亡率高，其治疗方案仍以化疗为主，但传统化疗患者生存时间短，预后差。近年来随着大剂量化疗联合自体造血干细胞移植以及新型靶向药物（如硼替佐米、沙利度胺及来那度胺等）的临床应用，使其治疗方面取得了显著进展，大大改善了患者缓解深度并延长生存时间，甚至部分年轻患者可获得“临床治愈”[6-8]。为了获得更好的治疗反应，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗以及与新型靶向药物的联合使用成为了目前临床研究热点[9-10]。

在蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂用于治疗MM患者之前，传统诱导化疗CR率在10%左右，大剂量化疗后以自体造血干细胞为支持大大提高了患者的CR率和改善其生活质量[11-13]。美国国立综合癌症网络（NNCN）指南推荐65岁以下的MM患者化疗后联合APBSCT为标准一线治疗方案[3]。本次研究显示，绝大部分MM患者对诱导化疗比较敏感，移植后总有效率为95%，CR率为40%，说明APBSCT可以进一步提高患者的缓解率，但是本研究中移植后MM患者总CR率较某些文献报道低[14]，这可能与本研究样本量较少以及诱导化疗期间较少患者使用硼替佐米为主方案有关。

硼替佐米为一种新型蛋白酶体抑制剂，国内外研究表明其对于初治或复发难治MM患者均可取得较为满意的临床疗效，故NNCN指南推荐以硼替佐米为主的化疗方案可作为初治MM患者及复发难治患者的一线选择。本研究有4例患者诱导化疗接受硼替佐米为主方案，其中2例移植前达到CR，移植后3例达到CR，4例均长期无病生存。Zhang等[15]研究5例行APBSCT的MM患者，在移植前、移植后、预处理以及移植后维持治疗均使用硼替佐米，所有患者造血重建顺利，无移植相关死亡，随访至报道时仍处于无病生存状态。说明硼替佐米为主方案联合自体造血干细胞移植治疗MM有效，且移植后继续硼替佐米维持巩固治疗可显著延长患者无病生存期，提高生活质量[16]。

即使大剂量化疗后行APBSCT也很难将绝大部分患者PFS延长至3年以上，因此移植后维持治疗具有重要意义，它可以延长患者生存时间，改善生活质量[17]。一项Meta分析显示[18]，APBSCT后应用沙利度胺可改善患者PFS，降低疾病进展率和死亡率。本研究中，18例患者在移植后1个月来院维持治疗，8例患者单用沙利度胺维持治疗，10例患者采用联合化疗，只有1例患者半年内复发，其余患者移植后1年内病情稳定。有学者报道[19]，移植后持续使用硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等药物巩固治疗，对于MM患者是一个很好的治疗手段，尤其对于复发难治性患者，可以提高治疗反应率。

对于二次自体造血干细胞移植是否用于巩固治疗，尤其是对于初次移植后获得高质量缓解的患者是否能从二次移植中获益，目前仍存在争议。多项研究显示[20-21]，MM患者行2次APBSCT较单次行APBSCT可获得更好的预后，提示二次移植疗效优于单次移植，尤其是对于初次移植未达到CR的患者可能会获益于二次移植。本研究中6例患者行二次自体移植，移植前为PR状态，一次移植后仍为PR，二次移植后均达到CR或VGPR，说明二次移植比一次移植可取得更好的疗效，但因病例数较少，还需进一步观察远期疗效。

综上所述，APBSCT可在诱导化疗基础上进一步提高患者CR率，风险小，移植相关死亡率低，可进一步改善MM患者疗效及生活质量，是治疗MM患者安全有效的方法[22]。

[参考文献]

[1]Blade J，Rosifiol L，Cibeira MT，et al.Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma beyond 2010[J].Blood，2010，115（18）：3655-3663.

[2]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：232-235.

[3]Anderson KC，Alsina M，Bensinger W，et al.Multiple myeloma Clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl compr Canc Netw，2011，9（10）：1146-1183.

[4]Kyle RA，Rajkumar SV.Multiple myeloma[J].N Engl J Med，2004，351（18）：1860-1873.

[5]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

[6]Martinez-Lopez J，Blade J，Mateos MV，et al.Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantion[J].Blood，2011，118（3）：529-534.

[7]Brenner H，Gondos A，Pulte D.Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma[J].Blood，2008，111（5）：2521-2526.

[8]Pulte D，Redaniel MT，Brenner H，et al.Recent improvement in survival of patients with multiple myeloma： variation by ethnicity[J].Leuk Lymph，2014，55（5）：1083-1089.

[9]邱录贵，安刚.多发性骨髓瘤的现状与展望[J].中华血液学杂志，2011，32（10）：649-651.

[10]Barlogie B，Mitchell A，van Rhee F，et al.Curing myeloma at last：defining criteria and providing the evidence[J].Blood，2014，124（20）：3043-3051.

[11]Hahn T，Wingard JR，Anderson KC，et al.The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of multiple myeloma：an evidence-based review[J].Biol Blood Marrow Transplant，2003，9（1）：4-37.

[12]Artinez-Lopez J，Blade J，Mateos MV，et al.Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation[J].Blood，2011，118（3）：529-534.

[13]Cook G，Ashcroft AJ，Cairns DA，et al.The efect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma （final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse [Intensive]）： a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Haematol，2016，3（7）：e340-e351.

[14]汪娟，傅琤琤，吳德沛，等.自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的回顾性疗效分析[J].中华医学杂志，2013， 93（2）：114-118.

[15]Zhang Q，Bat H，Wang CB，et al.Bortezomib combined withautologousperipheral blood hematopoietic stem celltransplantation for therapy of patients with multiple myeloma[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2011，19（5）：1234-1236.

[16]Sonneveld P，Goldschmidt H，Rosinol L，et al.Bortezomib-based versus nonbortezomib-based induction treatment before autologous stem-cell transplantation in patients with previously untreated multiple myeloma：a meta-analysis of phase Ⅲ randomized，controlled trials[J].J Clin Oncol，2013，31（26）：3279-3287.

[17]Cornell RF，D'Souza A，Kassim AA，et al.Maintenance versus induction therapy choice on outcomes after autologous transplantation for multiple myeloma[J].Biol Blood Marrow Transplant，2017，23（2）： 269-277.

[18]Hahnast C，Von Lilienfeldtoal M，Van HP，et al.Improved progression-free survival and overall survival with thalidomide maintenance therapy in multiple myeloma：a meta-analyis of randomized trials in 2274 patients[J].Haematol Hematology J，2010，95（3）：391.

[19]Blade J，Cibeira MT，Fernandez DC，et al.Multiple myeloma[J].Ann Oncol，2010，21 Suppl 7：S313-S319.

[20]Schmidt-Hieber M，Blau IW，Trenschel R，et al.Reduced-toxicity conditioning with fludarabine and treosulfan prior to allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma[J].Bone Marrow Transplant，2007，39（7）：389-396.

[21]Barlogie B，Attal M，Crowley J，et al.Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma：update of protocols conducted by the Intergroupe Francophone du Myelome，Southwest Oncology Group and the University of Arkansas for Medical Sciences[J].J Clin Oncol，2010，28（7）：1209-1214.

[22]Cohen YC，Zuckerman T，Yeshurun M，et al.Efficacy and safety of autologous hematopoietic cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma：a retrospective national multi-site cohort study[J].Ann Hematol 2017，96（2）：271-278.

（收稿日期：2017-02-10 本文編辑：任 念）