银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤的作用研究

吴碧莲　陈玲珑　郑鸣

[摘要] 目的 探讨银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤的保护作用及其机制。 方法 随机将50只SD小鼠分为5组，分别为空白对照组、模型组、银杏内酯低剂量组、银杏内酯中剂量组和银杏内酯高剂量组。采用CCl4腹腔注射和灌胃制作小鼠肝损伤模型。通过观察肝脏的解剖学形态，检测血丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平来评估银杏内酯对小鼠肝脏的保护作用。Real time-PCR检测孕烷X受体（PXR）、CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达。结果 与空白对照组相比，模型组小鼠肝脏表面粗糙、轮廓萎缩；血清ALT和AST水平明显升高。与模型组相比，银杏内酯组小鼠肝脏表面光滑、轮廓清晰；血清ALT和AST水平明显降低，肝脏PXR、RXRα、CYP3A13和CYP3A11表达水平明显升高。结论 银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤有一定的保护和修复作用，其保护效果呈明显剂量依赖性。PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11基因表达的上调可能在小鼠肝损伤保护中起重要作用。

[关键词] 银杏内酯；CCl4；肝损伤

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0011-04

银杏叶提取物主要成分为黄酮类和内酯类化合物，其中内酯类化合物包括银杏内酯A、B、C、M、J。银杏内酯具有抗炎、抗氧化、抗过敏等药理作用，可治疗消化系统、中枢系统、呼吸系统、泌尿系统等疾病[1-3]。目前肝脏损伤的预防和治疗是全球范围的一个严峻课题。目前临床主要通过建立和应用与人类肝脏发病机制类似的动物模型，来探讨各种肝脏疾病发病机制和筛选各种治疗药物[4]。

孕烷X受体（PXR）是一种体内内源和外源性物质代谢过程中的调节因子，它能够被许多内源性物质激活，包括孕烷、胆汁酸、维生素和激素[5]。随着小鼠和人的PXR基因首次成功克隆，研究发现PXR不仅能够被目前熟知的许多调节CYP3A表达的化合物所激活，还能结合到许多CYP3A基因启动子区域的响应元件上[6-8]。研究表明，银杏内酯能激活小鼠体内PXR，进而抑制人肝脏成纤维母细胞的增殖[9-11]。RXRα、CYP3A11和CYP3A13在功能上与PXR密切相关，但是这三种细胞因子与小鼠肝损伤相关的研究报道较少。本文研究银杏内酯对CCl4诱导小鼠肝损伤后肝功能的影响，初步探讨银杏内酯在CCl4诱导的小鼠肝损伤中的作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验材料

实验动物：SD雄性小鼠，重18～22 g，购自吴氏实验动物中心。主要试剂：银杏内酯购自临沂爱康药业有限公司，Real time-PCR试剂盒购自大连宝生物公司，ALT和AST检测试剂盒购自上海复星长征公司，逆转录试剂盒购自大连宝生物公司。主要仪器：全自动凝胶成像分析系统（JS-380A型，上海培清科技有限公司），荧光定量PCR扩增仪（TP800，大连宝生物公司），倒置显微镜（XDS-1B型，重庆），全自动生化分析仪（迈瑞BS200，中国迈瑞公司），离心机（1-15，德国STARTORIUS公司），荧光定量PCR扩增仪（TP800，TAKARA）。

1.2 方法

1.2.1 动物分组 将50只SD雄性小鼠随机分为5组：空白对照组、模型组、银杏内酯低剂量组、银杏内酯中剂量组、银杏内酯高剂量组，每组10只。

1.2.2 给药方法 银杏内酯低、中、高剂量组小鼠每天分别采用银杏内酯0.3、0.6、1.2 g/kg灌胃，连续2周，第15天隔夜禁食后，模型组和银杏内酯组小鼠腹腔注射0.2%CCl4橄榄油溶液0.02 ml/g，空白对照组注射等剂量橄榄油，48 h后处死。

1.2.3 血清AST和ALT活性测定 处死小鼠前眼球取血，离心获得血清，用ALT、AST检测试剂盒进行检测。

1.2.4 形态学观察 解剖观察小鼠肝脏形态、色泽，取5 mm×5 mm×3 mm大小的肝组织，制作石蜡切片，进行HE染色，观察小鼠肝组织形态结构、坏死程度和炎症等。

1.2.5 Real Time-PCR检测 提取小鼠肝脏总RNA，逆转录获得第一链cDNA，采用Real time-PCR检测RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13表达情况，各引物序列见表1。PCR反应体系：2.5×SYBR Mix 12.5 μl，10 μmol/L上下游引物各0.5 μl，模板2.0 μl，ddH2O 9.5 μl，共25μl。

表1 RT-PCR实验中各基因的检测引物序列

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0进行数据分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析或t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝脏形态学观察

2.1.1 直视观察 经解剖发现，空白对照组小鼠肝脏表面光滑有光泽，轮廓清晰；模型组小鼠的肝脏表面较粗糙，颜色稍暗且轮廓呈现一定程度的萎缩；银杏黄酮高剂量组小鼠肝脏与空白对照组相似，肿胀消退，色泽鲜亮；低剂量组小鼠肝脏形态比模型组也有所改善，轮廓较清晰，有色泽（图1）。

图1 银杏内酯干预后小鼠肝脏形态学变化

A.空白组；B.模型组；C.银杏内酯低剂量组；

D.银杏内酯中剂量组；E.银杏内酯高剂量组

2.1.2 镜下观察 结果显示，空白对照组小鼠肝脏的组织形态正常，肝小叶内网状纤维支架结构完整。银杏内酯低剂量组和模型组小鼠肝脏小叶结构紊乱，汇管区扩大，胶原纤维延伸成纤维隔状。高剂量组与空白对照组最相似，汇管区正常，无扩大，基本无纤维化变性，网状纤维支架结构相对完整。中剂量组的肝脏组织较模型组也有一定改善，局部假小叶（图2）。

2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定

模型组小鼠血清AST和ALT水平明显高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量明显低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学意义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越接近空白对照组（表2）。

表2 银杏内酯对肝损伤小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）

与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.3 Real time-PCR检测

Real time-PCR检测结果显示，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝组织中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无明显差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝组织中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组明显升高。其中银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平和银杏内酯中剂量组无明显差异（图3）。

3 讨论

引起肝损伤的因素很多，目前普遍认为肝损伤由氧自由基攻击所致，氧自由基产生的代谢产物和多种有毒物质共同作用导致肝损伤加剧。CCl4诱导的肝损伤模型是常用的研究肝损伤的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450作用下，代谢产生氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性降低，炎性细胞介质明显增多，从而导致肝细胞损伤，形态学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST主要分布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被释放进入血液，因此血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的指标[13]。本实验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平明显升高，说明小鼠肝损伤模型造模成功。

肝损伤机制非常复杂，有学者研究发现，NF-κB可以和PXR争夺相同的共激活子RXRα，从而抑制PXR下游基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参与炎症相关性肝癌的启动、发生及发展过程，是联系肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，从而使活化后的PXR竞争性抢夺NF-κB发挥功能所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，降低下游炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是通过激活各种细胞因子，降低ALT、AST水平，减轻自由基损伤或抑制成纤维细胞增殖而起到保肝作用。

本研究结果表明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤具有较好的保护作用，其作用机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，从而降低ALT和AST水平，抑制成纤维细胞增殖而起到抗炎作用，但其具体保护机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏内酯调节大鼠血脂的效果研究[J].上海预防医学杂志，2003，15（6）：2621.

[2] Wu XF，Wang QJ，Lou FC.Protective effect of ginkgolides on rat focal brain ischemia[J]. China Pharm Univ，2001， 32（2）：141-145.

[3] 潘洪平.银杏叶制剂药理作用和临床应用研究进展[J].中国中药杂志，2005，30（2）：93-96.

[4] Xie W，Evans RM. Orphan nuclear receptors：the exotics of xenobiotics[J].J Biol Chem，2001，276（41）：37739-37742.

[5] McKenna NJ， O'Malley BW.Teaching resources. An interactive course in nuclear receptor signaling：concepts and models[J]. Sci STKE，2005，2005（299）：tr22.

[6] Blumberg B，Evans RM.Orphan nuclear receptors--new ligands and new possibilities[J].Genes Dev，1998，12（20）：3149-3155.

[7] Mangelsdorf DJ，Thummel C，Beato M，et al.The nuclear receptor superfamily：the second decade[J].Cell，1995，83（6）：835-839.

[8] Weinberger C，Hollenberg SM，Ong ES，et al.Identification of human glucocorticoid receptor complementary DNA clones by epitope selection[J]. Science，1985，228（4700）：740-742.

[9] Kuo IF，Chen J，Chang TK. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity： role of ginkgolides， bilobalide， and flavonols [J]. Can J Physiol Pharmacol，2004，82（1）：57-64.

[10] Staudinger J，Liu Y，Madan A，et al.Coordinate regulation of xenobiotic and bile acid homeostasis by pregnane X receptor [J]. Drug Metab Dispos，2001，29（11）：1467-1472.

[11] Goodwin B， Moore LB，Stoltz CM，et al.Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor[J]. Mol Pharmacol，2000，60（3）：427-431.

[12] 夏雷，胡锦华，庞小刚.补肝散对四氯化碳诱导急性肝损伤小鼠TGF-β1表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2012，21（20）：2186-2187.

[13] 王欣，熊哲.黄芩素对急性肝损伤模型小鼠的保护作用及其机制[J].医药导报，2012，31（8）：1000-1002.

[14] Gu X，Ke S，Liu D，et al.Role of NF-kappa B in regulation of PXR-mediated gene expression：a mechanism for the suppression of cytochrome P-450 3A4 by proinflammatory agents[J]. J Biol Chem，2006，281（26）：17882-17889.

[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].国际病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.

（收稿日期：2013-11-08 本文编辑：魏玉坡）

2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定

模型组小鼠血清AST和ALT水平明显高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量明显低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学意义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越接近空白对照组（表2）。

表2 银杏内酯对肝损伤小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）

与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.3 Real time-PCR检测

Real time-PCR检测结果显示，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝组织中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无明显差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝组织中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组明显升高。其中银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平和银杏内酯中剂量组无明显差异（图3）。

3 讨论

引起肝损伤的因素很多，目前普遍认为肝损伤由氧自由基攻击所致，氧自由基产生的代谢产物和多种有毒物质共同作用导致肝损伤加剧。CCl4诱导的肝损伤模型是常用的研究肝损伤的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450作用下，代谢产生氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性降低，炎性细胞介质明显增多，从而导致肝细胞损伤，形态学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST主要分布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被释放进入血液，因此血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的指标[13]。本实验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平明显升高，说明小鼠肝损伤模型造模成功。

肝损伤机制非常复杂，有学者研究发现，NF-κB可以和PXR争夺相同的共激活子RXRα，从而抑制PXR下游基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参与炎症相关性肝癌的启动、发生及发展过程，是联系肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，从而使活化后的PXR竞争性抢夺NF-κB发挥功能所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，降低下游炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是通过激活各种细胞因子，降低ALT、AST水平，减轻自由基损伤或抑制成纤维细胞增殖而起到保肝作用。

本研究结果表明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤具有较好的保护作用，其作用机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，从而降低ALT和AST水平，抑制成纤维细胞增殖而起到抗炎作用，但其具体保护机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏内酯调节大鼠血脂的效果研究[J].上海预防医学杂志，2003，15（6）：2621.

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[5] McKenna NJ， O'Malley BW.Teaching resources. An interactive course in nuclear receptor signaling：concepts and models[J]. Sci STKE，2005，2005（299）：tr22.

[6] Blumberg B，Evans RM.Orphan nuclear receptors--new ligands and new possibilities[J].Genes Dev，1998，12（20）：3149-3155.

[7] Mangelsdorf DJ，Thummel C，Beato M，et al.The nuclear receptor superfamily：the second decade[J].Cell，1995，83（6）：835-839.

[8] Weinberger C，Hollenberg SM，Ong ES，et al.Identification of human glucocorticoid receptor complementary DNA clones by epitope selection[J]. Science，1985，228（4700）：740-742.

[9] Kuo IF，Chen J，Chang TK. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity： role of ginkgolides， bilobalide， and flavonols [J]. Can J Physiol Pharmacol，2004，82（1）：57-64.

[10] Staudinger J，Liu Y，Madan A，et al.Coordinate regulation of xenobiotic and bile acid homeostasis by pregnane X receptor [J]. Drug Metab Dispos，2001，29（11）：1467-1472.

[11] Goodwin B， Moore LB，Stoltz CM，et al.Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor[J]. Mol Pharmacol，2000，60（3）：427-431.

[12] 夏雷，胡锦华，庞小刚.补肝散对四氯化碳诱导急性肝损伤小鼠TGF-β1表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2012，21（20）：2186-2187.

[13] 王欣，熊哲.黄芩素对急性肝损伤模型小鼠的保护作用及其机制[J].医药导报，2012，31（8）：1000-1002.

[14] Gu X，Ke S，Liu D，et al.Role of NF-kappa B in regulation of PXR-mediated gene expression：a mechanism for the suppression of cytochrome P-450 3A4 by proinflammatory agents[J]. J Biol Chem，2006，281（26）：17882-17889.

[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].国际病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.

（收稿日期：2013-11-08 本文编辑：魏玉坡）

2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定

模型组小鼠血清AST和ALT水平明显高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量明显低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学意义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越接近空白对照组（表2）。

表2 银杏内酯对肝损伤小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）

与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.3 Real time-PCR检测

Real time-PCR检测结果显示，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝组织中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无明显差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝组织中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组明显升高。其中银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平和银杏内酯中剂量组无明显差异（图3）。

3 讨论

引起肝损伤的因素很多，目前普遍认为肝损伤由氧自由基攻击所致，氧自由基产生的代谢产物和多种有毒物质共同作用导致肝损伤加剧。CCl4诱导的肝损伤模型是常用的研究肝损伤的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450作用下，代谢产生氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性降低，炎性细胞介质明显增多，从而导致肝细胞损伤，形态学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST主要分布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被释放进入血液，因此血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的指标[13]。本实验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平明显升高，说明小鼠肝损伤模型造模成功。

肝损伤机制非常复杂，有学者研究发现，NF-κB可以和PXR争夺相同的共激活子RXRα，从而抑制PXR下游基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参与炎症相关性肝癌的启动、发生及发展过程，是联系肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，从而使活化后的PXR竞争性抢夺NF-κB发挥功能所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，降低下游炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是通过激活各种细胞因子，降低ALT、AST水平，减轻自由基损伤或抑制成纤维细胞增殖而起到保肝作用。

本研究结果表明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损伤具有较好的保护作用，其作用机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，从而降低ALT和AST水平，抑制成纤维细胞增殖而起到抗炎作用，但其具体保护机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏内酯调节大鼠血脂的效果研究[J].上海预防医学杂志，2003，15（6）：2621.

[2] Wu XF，Wang QJ，Lou FC.Protective effect of ginkgolides on rat focal brain ischemia[J]. China Pharm Univ，2001， 32（2）：141-145.

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[4] Xie W，Evans RM. Orphan nuclear receptors：the exotics of xenobiotics[J].J Biol Chem，2001，276（41）：37739-37742.

[5] McKenna NJ， O'Malley BW.Teaching resources. An interactive course in nuclear receptor signaling：concepts and models[J]. Sci STKE，2005，2005（299）：tr22.

[6] Blumberg B，Evans RM.Orphan nuclear receptors--new ligands and new possibilities[J].Genes Dev，1998，12（20）：3149-3155.

[7] Mangelsdorf DJ，Thummel C，Beato M，et al.The nuclear receptor superfamily：the second decade[J].Cell，1995，83（6）：835-839.

[8] Weinberger C，Hollenberg SM，Ong ES，et al.Identification of human glucocorticoid receptor complementary DNA clones by epitope selection[J]. Science，1985，228（4700）：740-742.

[9] Kuo IF，Chen J，Chang TK. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity： role of ginkgolides， bilobalide， and flavonols [J]. Can J Physiol Pharmacol，2004，82（1）：57-64.

[10] Staudinger J，Liu Y，Madan A，et al.Coordinate regulation of xenobiotic and bile acid homeostasis by pregnane X receptor [J]. Drug Metab Dispos，2001，29（11）：1467-1472.

[11] Goodwin B， Moore LB，Stoltz CM，et al.Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor[J]. Mol Pharmacol，2000，60（3）：427-431.

[12] 夏雷，胡锦华，庞小刚.补肝散对四氯化碳诱导急性肝损伤小鼠TGF-β1表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2012，21（20）：2186-2187.

[13] 王欣，熊哲.黄芩素对急性肝损伤模型小鼠的保护作用及其机制[J].医药导报，2012，31（8）：1000-1002.

[14] Gu X，Ke S，Liu D，et al.Role of NF-kappa B in regulation of PXR-mediated gene expression：a mechanism for the suppression of cytochrome P-450 3A4 by proinflammatory agents[J]. J Biol Chem，2006，281（26）：17882-17889.

[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].国际病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.

（收稿日期：2013-11-08 本文编辑：魏玉坡）