一种西地那非类似物的合成工艺研究

笪远锋　黄绎纶　莫文娟

[摘要] 目的 探讨合成一种西地那非类似物的新方法。 方法 设计以WG001-01-08和五硫化二磷为原料，经过硫化得到目标化合物（一种西地那非类似物）的合成路线，并以收率和杂质为指标考察反应试剂、反应温度、加料顺序对反应的影响。 结果 成功制备了目标化合物，收率为90%；较佳反应条件为以4-甲基吡啶为溶剂，120℃反应4 h，先加WG001-01-08后加五硫化二磷。 结论 新方法收率较高，杂质少，反应条件温和，适合工业化生产。

[关键词] 西地那非类似物；五硫化二磷；合成

[中图分类号] R918 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0015-03

西地那非（sidenafil）化学名为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，为一磷酸二酯酶抑制剂，是由美国辉瑞（Pfizer）公司研制生产的，临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）的口服药[1]，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善作用，2000年7月在中国上市。目前上市的治疗ED的药物还有德国拜耳（Bayer）公司和葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司共同开发的伐地那非（vardenafil）以及美国Lily公司和Lcoslis公司合作开发的他达拉非（tadalafil）[2-4]。文献报道，此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用[5-6]，已经引起广泛关注，成为新的研究热点。相关研究对这类化合物进行了大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯酶5的选择性，特别是减少其对磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以降低视力障碍、潮红及发热的发病率，并减少其在体内与含硝基、亚硝基化合物之间的反应[7]。大量临床研究表明，目前上市的药品中，新一代磷酸二酯酶5抑制剂盐酸伐地那非具有强效、高选择性、耐受性好等特点，为ED的治疗提供了新的选择。

目前有文献报道合成一系列西地那非类似物[8-13]，以期找到活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的治疗ED的药物。在参考他人合成西地那非的基础上[14-16]，笔者研究合成了一种西地那非类似物（以下简称WG001），其化学名称是5-[2-ethoxy-5-（4-methyl-piperazine-1-carbothioyl）-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1，6-dihydro-pyrazolo[4，3-d]pyrimidine-7-thione，中文名称为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-硫酮，暂未查到CAS号，结构式见图1。本文就西地那非类似物WG001的合成工艺进行研究。

图1 西地那非类似物WG001结构式

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器 Waters UPLC-MS和Waters HPLC 2489。

1.1.2试剂 5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-酮（简称WG001-01-08）由江苏德芳医药科研有限公司自制。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均为市售化学纯试剂，购自国药集团化学试剂有限公司，纯度均≥99%。

1.2 方法

1.2.1 合成路线 西地那非类似物WG001的合成路线见图2。

1.2.2 合成方法 在3 L反应瓶中加入WG001-01-08（110 g，251 mmol），4-甲基吡啶（900 ml），三乙胺（130 ml，94.64 g，935 mmol），加热至80℃搅拌0.5 h。加入五硫化二磷（175 g，788 mmol），保持油浴120℃搅拌反应4 h。停止加热，自然冷却至50℃以下，加入1 L三氯甲烷，搅拌。在搅拌下滴加500 ml饱和碳酸氢钠水溶液，后加入500 ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1 h后分液，水层用500 ml三氯甲烷洗涤后合并有机相，有机相用1 L×2饱和碳酸氢钠洗涤，1 L水洗，1 L饱和食盐水洗涤，分取有机层加入无水硫酸钠50 g干燥，活性炭50 g除杂。过滤，滤液减压浓缩至干，加入500 ml二氯甲烷溶解后，在搅拌下滴入2 L石油醚中，滴完搅拌析晶0.5 h。过滤，滤饼加入600 ml二氯甲烷溶解后，在搅拌下滴入2400 ml乙醇中，滴完搅拌析晶0.5 h。过滤，滤饼加入600 ml二氯甲烷溶解后，搅拌下滴入2400 ml石油醚中，滴完搅拌析晶0.5 h后过滤，滤饼70℃减压干燥24 h。得浅黄色固体，称量产物为106.3 g（226 mmol），收率：90%，HPLC纯度：97.2%。

1.2.3 反应条件的筛选 通过使用不同反应试剂（氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯、4-甲基吡啶）、不同反应温度（80、100、120、140 ℃）以及改变加料顺序3个方面来考察其对反应的影响。

2 结果

2.1 溶剂对反应的影响

使用不同5种溶剂分别进行反应，观察其对反应的影响，结果显示在使用4-甲基吡啶为溶剂进行合成反应时，反应杂质较少；在使用氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯为溶剂进行合成反应时，反应杂质均较多（表1）。故最终选择4-甲基吡啶为溶剂进行反应。

2.2 温度对反应的影响

分别在80、100、120、140 ℃下进行合成反应，观察反应杂质情况，结果显示，温度越高，反应越彻底，目标产物越多，但杂质也随之增多（表2）。故最终选择反应温度120℃左右比较合适。

2.3 加料顺序对反应的影响

观察WG001-01-08、五硫化二磷加入顺序不同时的反应情况，结果显示在溶剂中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08时，几乎没有反应，原料大部分存在。故最终选择投料顺序为先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料顺序对反应的影响

3 讨论

由结果可见，进行合成反应时溶剂的选择很重要，直接对反应的收率产生影响，本文优选了4-甲基吡啶为深剂，收率较高；加料次序应选择先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反应几乎不进行，直接影响合成；随着反应温度的增加，温度越高，反应越彻底，目标产物越多，但是杂质也随之增多。故选择先加热至80℃反应，然后保持油浴120℃搅拌，收率较高而且杂质较少。

本文西地那非类似物WG001的生产工艺较佳，反应收率较高，杂质较少，并且反应条件温和，是一条适用于工业化生产的合成路线，值得应用。

[参考文献]

[1] 张奇，朱景申.西地那非的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2002，12（5）：289-291.

[2] Stark S，Sachse R，Liedl T，et al.Vardenafil increase penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after single oral dose[J].Eur Urol，2001，40（2）：181-184.

[3] Porst H，Young JM，Schmidt A. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patient subgroups[J].Urology，2003，62（3）：519-522.

[4] Porst H，Padma N，Harin GF，et al. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing：a randomized trial[J].Urology，2003，62（1）：121-122.

[5] Hamilton HW，Ortwine DF，Worth DF，et al. Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolo[4，3-d]pyrimidin-7-ones as adenosine receptor antagonists [J].J Med Chem，1987，30（1）：91-96.

[6] 宫平，赵燕芳，刘兴君，等.磷酸二酯酶抑制剂吡唑并[4，3-d]嘧啶-7酮类衍生物的研究[J].中国药物化学杂志，2002，12（2）：73-85.

[7] 王进欣，储刚，孙飘扬，等.伐地那非衍生物的合成和体内活性评价[J].化学学报，2007，65（24）：2917-2922.

[8] 邢杰，孙璐，钟大放.西地那非衍生物的电喷雾离子阱质谱研究[J].质谱学报，2002，23（1）：1-6.

[9] 石静，刘正，王震，等.苯环上含有胍基的西地那非类似物的合成及磷酸二酯酶5抑制活性[J].中国药科大学学报，2010，41（2）：112-117.

[10] 邢杰，宫平，钟大放，等.西地那非哌啶衍生物的负离子电喷雾多级质谱研究[J].质谱学报，2002，23（3）：146-150.

[11] 仇镇武，叶汝汉，柳亚玲，等.一种新西地那非类似物的结构确证[J].分析测试学报，2013，32（4）：488-493.

[12] 董昕，张薇，吕狄亚，等.高效液相色谱-离子阱质谱串联技术应用于鉴别中药中添加西地那非类似物的研究[J].药物分析杂志，2009，29（11）：1909-1916.

[13] Reepmeyer JC，Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A，2006， 1125（1）：67-75.

[14] 张奇，朱景申.西地那非的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2002，12（5）：289-291.

[15] 戴惠芳，王红华，熊方均，等.西地那非合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2010，41（12）：948-951.

[16] 向红琳，胡高云，刘丰贤，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进[J].湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48.

（收稿日期：2013-11-07 本文编辑：魏玉坡）

2.3 加料顺序对反应的影响

观察WG001-01-08、五硫化二磷加入顺序不同时的反应情况，结果显示在溶剂中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08时，几乎没有反应，原料大部分存在。故最终选择投料顺序为先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料顺序对反应的影响

3 讨论

由结果可见，进行合成反应时溶剂的选择很重要，直接对反应的收率产生影响，本文优选了4-甲基吡啶为深剂，收率较高；加料次序应选择先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反应几乎不进行，直接影响合成；随着反应温度的增加，温度越高，反应越彻底，目标产物越多，但是杂质也随之增多。故选择先加热至80℃反应，然后保持油浴120℃搅拌，收率较高而且杂质较少。

本文西地那非类似物WG001的生产工艺较佳，反应收率较高，杂质较少，并且反应条件温和，是一条适用于工业化生产的合成路线，值得应用。

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[10] 邢杰，宫平，钟大放，等.西地那非哌啶衍生物的负离子电喷雾多级质谱研究[J].质谱学报，2002，23（3）：146-150.

[11] 仇镇武，叶汝汉，柳亚玲，等.一种新西地那非类似物的结构确证[J].分析测试学报，2013，32（4）：488-493.

[12] 董昕，张薇，吕狄亚，等.高效液相色谱-离子阱质谱串联技术应用于鉴别中药中添加西地那非类似物的研究[J].药物分析杂志，2009，29（11）：1909-1916.

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[16] 向红琳，胡高云，刘丰贤，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进[J].湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48.

（收稿日期：2013-11-07 本文编辑：魏玉坡）

2.3 加料顺序对反应的影响

观察WG001-01-08、五硫化二磷加入顺序不同时的反应情况，结果显示在溶剂中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08时，几乎没有反应，原料大部分存在。故最终选择投料顺序为先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料顺序对反应的影响

3 讨论

由结果可见，进行合成反应时溶剂的选择很重要，直接对反应的收率产生影响，本文优选了4-甲基吡啶为深剂，收率较高；加料次序应选择先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反应几乎不进行，直接影响合成；随着反应温度的增加，温度越高，反应越彻底，目标产物越多，但是杂质也随之增多。故选择先加热至80℃反应，然后保持油浴120℃搅拌，收率较高而且杂质较少。

本文西地那非类似物WG001的生产工艺较佳，反应收率较高，杂质较少，并且反应条件温和，是一条适用于工业化生产的合成路线，值得应用。

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[12] 董昕，张薇，吕狄亚，等.高效液相色谱-离子阱质谱串联技术应用于鉴别中药中添加西地那非类似物的研究[J].药物分析杂志，2009，29（11）：1909-1916.

[13] Reepmeyer JC，Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A，2006， 1125（1）：67-75.

[14] 张奇，朱景申.西地那非的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2002，12（5）：289-291.

[15] 戴惠芳，王红华，熊方均，等.西地那非合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2010，41（12）：948-951.

[16] 向红琳，胡高云，刘丰贤，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进[J].湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48.

（收稿日期：2013-11-07 本文编辑：魏玉坡）