卵泡发育不良综合征现代医学进展＊

文/陈晶

卵泡发育不良是指在卵泡发育中后期，卵泡的生长发育始终难以发育为成熟卵泡的尺寸，且作用与功能较弱，雌性激素分泌不够，使得宫颈评分在临床医学查验中不能满足应有的高值。现阶段，此病的实际发病机制在医学研究中并未确立，影响因素包含生长激素、细胞因子、遗传基因和数据信号通络等。多见于下丘脑垂体和脑垂体功能减退性停经、多囊卵巢征、高催乳素血症、卵巢功能早衰、子宫不敏感性综合征等病症。因此，寻找卵泡发育不良综合征的发病机制以及一种合理、便捷、可行的防治办法成为国内外学者们广泛关注的课题，卵泡发育不良综合征的研究进展综述如下。

1 卵泡发育不良简述

卵泡发育不良是一种生长发育出现异常的卵泡，就是指卵泡的尺寸和作用与成熟卵泡的水准有较大偏差。许多参考文献也称作“小卵泡”或“卵泡发育不良综合征”，主要包含卵泡生长发育速率出现异常、形状出现异常、尺寸出现异常、总数出现异常、部位出现异常。生长发育结果具体表现为未熟卵泡停滞不前、锁闭、排卵日不排卵，具备患病率高、易反复的特性。从病理生理学的视角，有学者强调“卵泡发育不良”一词用以叙述生长发育中的卵泡形状出现异常，颗粒细胞繁殖混乱，无滤泡腔，或虽然卵泡尺寸一切正常但仍有很多CallExner 小体。据1998年报告，卵泡发育不良造成不孕的患病率为27%，重复率高达63.8%。后续还有研究称，高达86.17%的原发性不孕女性排卵日时卵泡较小。数据的持续上升体现了卵泡发育不良的临床医学诊断率不断提升，很有可能与超声波技术实力和临床医生对此病的关注相关。小卵泡排卵周期怀孕率低，自然流产率高。有研究提出，卵泡发育不良的患病率为73%，自然流产为2%。在对此类患者进行医治的周期中发现，假如检测卵泡的最大直径低于18mm，那么其妊娠后自然流产率可达80%。在卵泡发育阶段中，生长发育中的卵细胞是成熟稳重或是锁卵遭受各种要素的严苛管控，包含内分泌失调和子宫的旁分泌和自代谢要素，及其卵细胞与颗粒细胞中间、颗粒细胞之间体细胞通信的综合性管控。任意一阶段的失调都有可能造成卵泡生长发育出现异常。

2 激素的影响

卵泡生长发育主要是受下丘脑垂体－脑垂体－卵巢轴（HPOA）的影响。在下丘脑垂体释放的促性腺素释放生长激素（GnRH）的控制下，脑垂体分泌尿促卵泡素（FSH）和黄体素(LH)。在FSH 和LH 的作用下，卵巢分泌雌性激素、性激素、雄性激素等激素类物质。雌二醇（E2）的分泌和周期时间出现异常，或可能是其高至不足以刺激排卵日时的LH 分泌高峰期，还可能是由于它不足以再度刺激性FSH 分泌，究其原因，均与卵泡发育不良致使输卵管阻塞有关。研究发现，高E2 水准能抑制GnRH 的释放，进而降低GnRH 的分泌，并根据HPOA 减少血清蛋白FSH或LH 水准，进而危害卵泡的生长发育和完善，使锁闭卵泡总数提升，最后造成功能性失调无法排卵，直接影响受孕。除此之外，因为胰腺细胞蛋白激酶普遍出现胰岛β 细胞受体，而胰岛素能够直接作用于卵巢，推动黄体酮值的生成和分泌，推动卵泡膜细胞生成雄烯二酮，进而调整卵泡的生长发育。研究表明，高质量的甘精胰岛素可以根据IGF-Ⅰ影响卵泡生长发育，卵泡液中黄体酮值、IGF-Ⅰ和E2 水准的上升可以推动卵母细胞完善的最终环节。

3 相关基因的影响

现阶段发现卵泡生长发育的全过程受多种多样遗传基因的调节与控制，基因根据表达产物的意见反馈管控卵泡生长发育，管控效果不一致。研究证明，PTX3 遗传基因的表达可以推动卵丘细胞外栽培基质的产生，平稳卵丘的黏弹性栽培基质，使卵丘充足扩大，进而影响排卵。GDF-9 遗传基因的表达协同FSH 和LH，刺激产生抑制素，从而在FSH 释放出来的反馈作用中起到主要功效，进而提升小白鼠卵母细胞总数、高品质卵泡率，推动卵细胞排出来。CyclinD2 遗传基因的表达可以加快细胞周期的过程，推动颗粒物细胞分化，进而推动卵泡生长发育。调整凋亡调节遗传基因（bcl-2/bax）的表达，可以显著降低AzpAb 的表达，进一步调整免疫反应，抑制抗原积聚，避免卵泡过多凋亡，提高子宫免疫功能，提升活卵泡，降低网织红细胞和浆细胞浸润，进而实现维护子宫、改进子宫。推动卵泡生长发育完善的功效。近期的研究表明，非编码RNA[如长链非编码RNA(lncRNA)，小非编码RNA(mircoRNA，miRNA)，内源小影响RNA (Endo-SiRNA)，PIWI 相互影响RNA(piRNA)等]在子宫中也起着关键功效。它参加颗粒细胞繁殖、分裂、凋亡和生长激素生成的调整，在卵母细胞的生存和生长发育中起主要功效。有研究发现，LNC RNA 的表达与黄体素的生成相关。Dicer 在miRNA 的生成中起主导作用，普遍表达于从初始卵泡到有腔卵泡的卵母细胞中。Dicer 在卵母细胞中的表达长期保持，授精后逐渐降低。其转录本在卵母细胞中的表达比在其他组织和体细胞高中级10 ~ 15 倍。MiR133b 危害卵母细胞的生长发育，而Mir-376a 降低卵母细胞的凋亡，提升初始卵泡的总数。Mir-143 抑制初始卵泡的产生，mir-145 抑制初始卵泡的运行并保持其静止不动情况，mir-181a 抑制颗粒物细胞分化mir-132 和mir-133b 推动雌性激素的生成，mir-125a-5p 推动颗粒细胞的凋亡，miR -125b促进卵泡的生存，Mir-378。据推测，卵泡液中出现很多的mirnas，他们直接或以囊泡的形态出现于卵泡液中，颗粒细胞可以摄入这种囊泡，这种mirnas 很有可能来自不一样的体细胞，受体不同体细胞间的信息交换，调整卵泡生长发育。Endo-SiRNA 主要在卵母细胞和初期嵌入试管胚胎中表达，在卵母细胞的发育阶段中发挥重要功效。

4 细胞因子的影响

多种因子存在于卵巢部分，也在卵泡募集到最优卵泡排出来的历程中起到主要功效。胰岛素样生长因子（IGFs）可与细胞质非特异蛋白激酶融合，刺激颗粒细胞的繁殖和分化，进而调整卵泡的生长发育、成熟及锁闭。有研究发现，卵泡液中IGF-I 水准高的IVF 病人的受胎率、卵裂率、胚胎产生率、受精卵着床率和临床医学怀孕率也明显提升。IGF － Ⅱ的mRNA 以及对应的蛋白在最优卵泡的卵泡液和颗粒细胞中含量更加丰富，与优势卵泡的生长发育和完善相关。结果证明，已妊娠的患者血清蛋白和卵泡液中IGF- 1 含量有高过非怀孕患者的发展趋势。表皮生长因子可以影响子宫颗粒细胞的DNA 生成，推动卵泡颗粒细胞的瓦解、繁殖和分化。还有研究证实，水牛卵泡液中的VEGF 可以根据推动子宫机构的毛细管增长来推动卵泡的挑选、生长发育和完善。卵泡的颗粒细胞和膜体细胞表述一种机构非特异毛细血管形成因素（EG-VEGF)。有学者确认，水牛卵泡液中VEGF 和EG-VEGF 的含量与卵巢反映性和卵细胞生命周期成熟度呈成反比。抗苗勒管生长激素（AMH)、激活素/抑制素大家族和白细胞介素－1(IL-1）都是在卵细胞生长发育和完善历程中充分发挥缓冲作用。近些年，愈来愈多的学者逐渐开始注重初期卵泡的生长发育。在初始卵泡向初中级卵泡转换的历程中，初始卵泡的运行是重要环节。发觉初始卵泡生长发育的运行不依赖于脑垂体促性腺素，反而是受子宫自代谢或旁分泌因素的调整，在其中干细胞因子以及蛋白激酶（SCF/C-Kit）在初始卵泡生长发育的开启和初中级卵泡后的生长发育中起主要功效。

5 信号通路参与调控

研究发现，卵泡的一切正常生长、成熟、排卵以及黄体产生的过程均受一个错综复杂的系统管控，该系统由很多信号通路构成，包含Wnt、EGFR-ERK、PI3K-Akt 等。Wnt2 影响着β－catenin 的体细胞精准定位来调节颗粒细胞的繁殖，Wnt4 在卵泡生长发育的许多个途径进行表述，利用各种方式调节卵泡的生长、生长发育和完善；Egfr-ERK 信号通路可以推动黄体素完善和颗粒物黄细胞代谢黄体酮值。管控卵巢中PI3K-Akt 信号分子的表达，对颗粒细胞的成活率、卵泡生长发育和卵巢的改善有着关键实际意义。PI3K/Akt 信号通路中的很多分子结构参加调节卵细胞的生长、初始卵泡的生长发育、颗粒细胞的繁殖和分化等。颗粒细胞中的PI3K/Akt 信号通路在调节促性腺素诱发的颗粒细胞繁殖和分化中起着关键功效，在激活卵泡的生长和完善中起着非常重要的功效。

6 诊断标准及治疗

6.1 诊断标准

①完婚两年以上或有两年以上妊娠分娩史的夫妻共同生活、性生活正常、生殖系统作用一切正常，未实行避孕措施无法生育。可伴随月经失衡的临床症状。②基础体温：测的体温曲线是持续单相电.③宫颈黏液：4 ~ 7 分。④ B超检查：从月经周期时间第11 天开始，每天一次，B 超持续检测3 个月以上，提醒无成熟卵泡（17 ~ 18 mm）或5mm 则卵泡闭锁。⑤雌二醇（E)、促卵泡生成素（FSH）和黄体素（LH）均小于标准值。上述2-5 条为必备。

6.2 治疗

现代医学医治卵泡发育不良造成的不孕不育症，通常选用药物诱发排卵，根据提升内源或外源促性腺激素来调整下丘脑垂体－脑垂体－卵巢轴的作用。促排卵药物合理，但药物医治通常体现出一些缺点，如高排卵低孕、花费高、副作用显著，如卵巢过多刺激性综合征、卵巢反映差、流产、多胎妊娠、乳癌、卵巢癌、子宫内膜容受性降低等。常见药物有氯米芬促卵泡激素、尿促性腺素、促性腺激素释放激素等。

7 结语

总的来说，现代医学的观点认为卵泡生长发育是一个比较复杂的过程。从原始卵泡逐渐到优势卵泡的产生需经历大约一年的时间，先后历经四个环节：原始卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡和排卵前卵泡。卵泡发育不良综合征患病率高，发病机制繁杂。在各种各样生长激素和要素的综合作用和影响下，较难医治。因此，在日后的研究和临床医学实践工作中应给予充分的重视。