孕中期血清学产前筛查在出生缺陷防控中的临床价值分析

文/侯茜

出生缺陷是妊娠常见的并发症之一，也是计划生育管理中比较棘手的问题。控制出生缺陷是提升出生人口质量，响应优生优育政策及降低新生儿残疾及死亡率的关键举措。目前，出生缺陷已经成为影响公共卫生安全的重要问题，需要引起极大的重视，采取必要的防控措施，降低新生儿家庭经济及精神负担。从目前的医疗水平看，出生缺陷尚无治愈及改善方案。因此，采取必要的产前筛查，及时发现出生缺陷风险，加强进一步的监测，采取必要的干预措施，是行之有效的防控方案。目前，产前筛查应用已经比较普遍，具有简单、经济及无创的特点。其中，孕中期血清学产前筛查就是一种科学的检验方式，这种检查通过对孕妇血液中的血清甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、游离雌三醇(Unconjugated Estriol，uE3)、人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素(Human chorionic gonadotropin，β-HCG)、抑制素A进行检测，可与孕妇孕周及年龄、体质量等因素结合进行综合评估，能够有效评估21-三体综合征（Down syndrome，DS）、18-三体综合征（Edwards syndrome，ES）、神 经 管 缺 陷（Neural tube defect，NTD）风险。通过对血清学产前诊断筛查出的高风险患者进行进一步的羊水穿刺及B超检查，能够进一步明确诊断。本次研究对2020年11月至2021年11月于本院实施血清学产前筛查的2000例孕中期孕妇进行研究，分析其血清学产前筛查结果，分析其在出生缺陷防控中的意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2020年11月至2021年11月开展研究，将2000例于本院实施产前筛查的孕中期孕妇作为研究对象。孕妇年龄18-45岁，平均年龄（27.2±5.6）岁；其中，18-25岁1000例，30-35岁562例，35岁及以上438例；孕周（14-20+6）周，平均孕周（17.5±2.0）周，（14-15+6）周280例，（16-17+6）周580例，（18-19+6）周900例，（20-20+6）周240例；体重38-85kg，平均（65.2±3.2）kg。其中，<45kg 200例，45-54kg 900例，55-64kg 500例，65-75kg 280例，75-85kg 120例。

纳入标准：孕妇均在本院建档，产前进行规律检查，资料完整；孕妇可正常沟通；孕妇及家属对本研究知情同意；排除标准：临床资料不全者；精神疾病等影响本研究效能者；中途失访者。本次研究报经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

获得孕妇及家属知情同意后，通知其在孕（14-20+6）周入院进行血清学产前筛查。检查前一晚需禁食，次日抽取其空腹肘静脉血3-5ml，分离血清后，使用克曼库尔特Uni Cel DX 800全自动化学发光分析仪进行相关指标检测。检测过程中选择Per-kinElmer公司提供的试剂盒检验，严格按照说明书操作。采用时间分辨荧光免疫分析技术进行血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A浓度检测，并通过检测结果计算中位数倍数（MOM值），使用PE公司生产的筛查内嵌软件计算筛查风险值。其中，DS截断值为1∶270,高于此值评估为筛查结果阳性，ES截断值为1∶350，高于此值判定筛查结果阳性，NTD阳性评估标准为AFP≥2.5MOM。对孕妇孕周、年龄以及体重等资料进行收集，综合评估出生缺陷风险。对于筛查出DS及ES、NTD高风险孕妇，继续采用羊水穿刺、B超检查。其中，DS及ES高风险孕妇均于17-24周进行羊水穿刺测试，于超声引导下，抽取20ml的羊水，进行细胞培养及染色体核型分析，以此作为产前诊断的金标准。NTD高风险孕妇则在血清学产前筛查后18-24周进行B超系统检查，将准确的检查结果告知孕妇，在其知情同意下进行进一步的处理。通过厂家提供的本地区孕妇MOM值变化，及时进行MOM值调整，以有效筛查出出生缺陷风险病例。检测过程中，严格执行质量控制标准，即在标本检测前，进行伯乐三水平产前筛查质控品检测，得出质控结果后，再进行标本检测。所有经过本次筛查后的孕妇，均电话随访血清学筛查及羊水穿刺及B超筛查结果。并跟踪随访至产后1个月。

1.3 观察指标

分析不同孕周血清学检查结果与系统值对比情况，系统值由厂家提供；分析产前血清学筛查结果，灵敏度=真阳性/（真阳性+假阳性），特异度=真阴性/（真阴性+假阳性），准确度=（真阳性+真阴性）/总例数，均以百分数表示；分析各年龄段孕妇产前血清学筛查阳性结果。

1.4 统计学分析

本次研究应用SPSS21.0软件实现数据的分组处理、录入以及统计分析，均数采用t值进行检验，百分制数据采用因此导致值进行检验， 在数据对比差异中，P<0.05时证明数据差异满足统计学意义标准。

2 结果

2.1 不同孕周血清学检查结果与系统值对比情况对比

从血清学产前筛查结果与系统值的对比结果看，二者在AFP、β-HCG以及uE3、抑制素A四项指标的检测值上具有较高的一致性，对比无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 不同孕周血清学检查结果与系统值对比情况对比（±s）

2.2 产前血清学筛查结果分析

2000例孕妇经产前综合诊断结果及产后随访检出出生缺陷25例，血清学产前筛查检出灵敏度为92.0%(23/25)，特异度为99.9%（1974/1975），准确性为99.9%（1997/2000），与综合诊断结果对比无显著差异（P>0.05）。见表2。

表2 产前血清学筛查结果分析（n,%）

2.3 各年龄段孕妇血清学产前筛查阳性结果分析

2000例产前筛查产妇中，年龄≥35岁孕妇筛查高风险比例为18.7%，最终确诊DS1例，年龄<35岁孕妇筛查高风险26.2%，最终确诊DS 15例、ES 4例、NTD 5例，总检出24例，年龄≥35岁与年龄<35岁孕妇在血清学产前筛查高风险比例及阳性确诊例数上对比有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 各年龄段孕妇产前血清学筛查阳性结果分析(n,%)

3 讨论

产前筛查是目前国家纳入“出生缺陷干预工程”中的重点防控项目，属于三级预防体系中二级预防的内容。目前，我国产前筛查孕妇的比例在20%左右，新生儿出生缺陷的比例高达17.5%左右，如此高的出生缺陷率必然会直接影响到出生人口质量。从出生缺陷的占比情况看，DS发生率最高，NTD最低，而DS筛查也是孕期筛查的重点内容。对于出生缺陷目前并无治疗方案，发生流产及死胎的概率非常高。而出生后，婴儿会携带先天性的残疾，且终身无法治愈。因此，对于出生缺陷的防控应从产前筛查这一源头入手开展干预。

目前，产前进行AFP、β-HCG以及UE3、抑制素A的孕中期血清学筛查已经成为临床诊疗的共识。这种产前筛查方式操作简单，且操作性强，可重复操作，患者不需要承受痛苦，且相比有创检查的安全性进一步提升。对于孕妇来说，这种产前筛查方法更加安全，其依从性较高。研究显示，DS发病原因与多因素导致的母体生殖细胞中第21号染色体异变为三体有关。作为一种先天性智力障碍性疾病，DS发病后，新生儿存活率高，但智力发育低下，即使成年后也不具备生活自理能力，给其家人及社会造成极大的负担。ES也是一种染色体异常性疾病，表现为母体发育过程中第18号染色体异变为三体。这种出生缺陷性疾病会导致新生儿畸形，可导致极高的出生后死亡率。NTD也表现为先天畸形，可导致新生儿出生后大脑发育不全。针对上述疾病对新生儿出生质量的影响，需要加强产前筛查，以及时发现出生缺陷，进行进一步的处理。进行跟踪随访发现，DS及ES通过血清学产前筛查可有效检出高风险。其中，β-hCG 作为DS筛查的主要标志物，尤其是在妊娠中期的检出率高。DS发病后母体血清游离β-hCG 水平在1.9MOM左右，而健康人群则在1.0MOM左右。不仅如此，β-hCG 高水平还会导致一些产科并发症。在早期研究中，发现母体血清AFP与DS发病表现为负相关。AFP还是诊断NTD的重要标志物，一般在母体血清中检出高AFP浓度，出现无脑儿及脊柱裂的概率非常高，而在高度怀疑NTD后，可通过孕期超声进行进一步的明确诊断。研究显示，NTD新生儿死亡率高，出生者可出现严重的残疾。血清AFP升高是NTD筛查阳性的评估指标，其敏感度可达到85%以上，也是其他标志物无法取代的敏感性指标。UE3属于胎儿肾上腺皮质、肝脏和胎盘合成的女性雌激素，随着胎儿代谢水平发生变化。研究显示，DS母体血清UE3水平较健康人群低，且UE3水平降低与β-hCG 能够作为DS评估的标准。抑制素A是妊娠中期唐筛的最佳单项标志物， 联合AFP、 游离β-hCG 和UE3组成的四联唐筛可能是目前最有效的妊娠中期筛查策略。

本次研究进行血清学产前筛查价值的分析，结果显示，血清学产前筛查结果与系统值在血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A四项指标的检测值上具有较高的一致性，对比无统计学差异（P>0.05）。AFP在胎儿母体发育中起着关键的作用，可促胎儿成熟，而β-HCG则与胎盘功能发育有密切的关系，uE3是胎盘发育所需的类固醇激素，对胎盘发育也有促进作用，抑制素A在唐氏综合征胎儿的母体血清中明显升高，比其他标志物相对独立。在本次对2000例孕中期产妇进行血清学产前筛查过程中，发现各孕周AFP、B—HCG、uE3、抑制素A MOM检测值与系统内嵌值有着较高的一致性，也说明其中存在较小的偏倚度。说明通过血清学产前筛查具有较高的准确性，可避免漏诊或误诊发生，也说明目前血清学产前筛查方法能够充分满足当地孕妇产前筛查的需求。2000例孕妇经产前综合诊断结果及产后随访检出出生缺陷25例，包括21-三体综合征（DS）16例，18-三体综合征（ES） 4例，神经管缺陷（NTD） 5例，血清学产前筛查检出出生缺陷的灵敏度为92.0%，特异度为99.9%，准确性为99.9%，与综合诊断结果对比无显著差异（P>0.05）。这一研究结果，也说明血清学产前筛查对出生缺陷性疾病的筛查价值高，能够充分满足孕中期孕妇出生缺陷防控的需求。年龄<35岁血清学产前筛查高风险比例及阳性确诊例数较年龄≥35岁孕妇比例更高（P<0.05）。 目前，我国孕妇群体中，以35岁以下比例居多，高龄孕妇占比较低，因此在产前筛查中，还应重点进行年龄35岁以下孕妇群体的筛查。高龄孕妇也是重点监护对象，对于年龄在35岁以上的孕妇，血清学产前筛查的价值不大。为避免资源浪费，这类孕妇一般采取产前无创DNA直接进行出生缺陷的产前诊断，能够进一步控制出生缺陷。尤其是对于具有基础疾病或者先天性、遗传性疾病的孕妇，需要加强产前无创DNA诊断。对于年龄在35岁以下的孕妇，数量较多，可先进行血清学产前筛查，筛查出高风险后，再进一步实施产前明确诊断。这样做的目的，是可以充分节省医疗资源，还能够提升产前检查及诊断的精确性。

综上，在孕中期采取血清学产前筛查，是目前产前筛查中常用的检查手段，这种筛查方法对出生缺陷性疾病的筛查较为准确，可锁定高风险孕妇，指导其进行进一步的产前诊断，有助于积极进行出生缺陷的控制。孕中期血清学产前筛查具有操作方便、重复性强及费用低、无创等特点，临床医师及孕妇的接受度较高。对于一些基层地区未能开展DNA检查的孕妇来说，孕中期血清学产前筛查也可发挥筛查效果，降低出生缺陷对这些地区出生人口质量的影响。