2009~2011年茂名地区常见G-杆菌耐药率变化与抗菌药物使用量关系的研究

杨华 林焕泽 吴秀荣 杨成密 杨伟业 李斌 覃琼英 张伟

[摘要] 目的 通過分5个时间段统计2009年7月～2011年12月期间茂名地区4家医院感染常见的G-杆菌耐药变化及抗菌药物使用量，探讨抗菌药物使用量与常见G-杆菌耐药率之间的相关性，为制定茂名地区的抗菌药物管理措施提供依据。 方法 对2009年7月～2011年12月间用于治疗常见G-杆菌感染的7 种抗菌药物使用量与医院感染常见G-杆菌耐药率进行统计，计算各药的用药频度（DDDs），以细菌耐药率与目标抗菌药物的DDDs进行相关性分析。 结果 2009年7月～2011年12月期间常见G-杆菌耐药率呈波动变化，大多数抗菌药物DDDs的变化与治疗目标菌的耐药率变迁呈显著正相关；三、四代头孢的大量使用与肠杆菌科细菌产ESBLs率之间呈正相关。 结论 抗菌药物的广泛大量使用与加速细菌耐药的产生和发展可能有着密切联系，加强抗菌药物的应用管理，规范抗菌药物的使用对延缓细菌耐药性的发展有着重要意义。

[关键词] G-杆菌；耐药率；抗菌药物；用药频度

[中图分类号] R969.3[文献标识码] C[文章编号] 1674-4721（2012）07（c）-0199-03

The relationship between antimicrobial consumption and rates of common GNB resistance in Maoming during 2009-2011

YANG Hua1 LIN Huanze1 WU Xiurong1 YANG Chengmi1 YANG Weiye2 LI Bin3 QIN Qiongying4 ZHANG Wei5

1.Department of Pharmacy, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 2.Department of Laboratory Medicine, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 3.Department of Pharmacy, Dianbai People's Hospital in Guangdong Province, Dianbai 525400, China; 4.Department of Laboratory Medicine, Maoming Hospital of TCM in Guangdong Province, Maoming525000, China; 5.Department of Laboratory Medicine, Xinyi People's Hospital in Guangdong Province, Xinyi 523000, China

[Abstract] Objective Through the statistics of antimicrobial consumption and rates of common Gram-negative bacilli (GNB) resistance in four hospitals of Maoming from July 2009 to December 2011（devided into five time periods）, to explore the relationship between antimicrobials consumption and rates of common GNB resistance, and to provide the basis for the development of the Maoming antibacterial drug management measures. Methods The consumption of 7 kinds of antimicrobials and the resistant rates of common GNB in hospital infection were statistical analyzed. The 7 kinds of antimicrobials were used to treat common GNB infection during July 2009 to December 2011. Defined daily doses (DDDs) of each antimicrobial were calculated respectively. The correlation between drug resistant rates and DDDs was analyzed. Results The common GNB resistance rates fluctuated during July 2009 to December 2011. The change of most of the antimicrobials DDDs had a significant positive relationship with that oftarget bacteria resistant rates. And there was a positive relationship between the extensive use of the third and fourth generation cephalosporins and the rates of Enterobacteriaceae producing Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBLs). Conclusion The widespread use of antimicrobial may accelerate the emergence and the development of drug resistance. Therefore, strengthen the management of antimicrobial drugs application and standardize the use of antimicrobial are of great significance in retarding the development of drug resistance.

[Key words] Gram-negative bacilli (GNB); Drug resistance; Antimicrobial; Defined daily dose (DDDs)

近年来，随着广谱抗菌药物的广泛大量使用，细菌的耐药情况越来越严重。据报道，瑞典医学、经济学家进行测算得出，每1例感染MRSA患者将花费100万瑞典克朗的费用，同时患者的病死率大幅提高[1]。表明细菌耐药不仅严重危及人类的健康，而且也造成经济上的巨大浪费，增加人民经济负担。2011 年世界卫生日的主题是“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”，表明遏制或延缓细菌耐药进一步发展、延长抗菌药物的使用寿命已经到了刻不容缓的时刻。根据全国细菌耐药监测网资料显示，G-杆菌在医院感染分离出的病原菌中占有近7成的份量，而其中作为泛耐菌出现频率越来越高。本项目基于茂名地区的4家医院（茂名市人民医院、茂名市中医院、电白县人民医院和信宜市人民医院）细菌检测数据，以2009年7月～2011年12月为研究周期，对本地区常见G-杆菌耐药率与常用于治疗G-杆菌的7种抗菌药物使用量之间的关系进行分析，探讨其相关性。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

2009年7月～2011年12月从4家医院各种临床标本中培养分离的各种G-杆菌7 914 株，其中茂名市人民医院3 007株（38%）、电白县人民医院2 453株（31%）、茂名市中医院1 345株（17%）、信宜市人民医院1 109株（14%）。

1.2 细菌分离、鉴定及抗菌药物敏感性试验

细菌的分离培养按《全国临床检验操作规程》进行，采用美国德灵公司Microscan 细菌鉴定系统的NC31、PC20复合检测板进行细菌鉴定及药敏试验。

1.3 质控菌株

铜绿假单胞菌ATCC27853及大肠埃希菌ATCC25922。

1.4 抗菌药物用量统计

7 种抗菌药物分别是头孢呋辛、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星。各药使用量数据来源于4家医院的His信息系统计算机管理药品数据库，以每半年为统计周期提取2009年7月～2011年12月期间药库出库消耗数量后汇总，以“克”为统计单位。

1.5 数据处理

参照卫生部最新公布的《抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值（2011年4月）》确定各药物的限定日剂量（DDD）。DDDs＝每半年期间消耗某药品量/DDD 值。DDDs值越大，说明药物在该期间使用频度越高。

1.6 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件，以各半年期间菌种耐药率与目标抗菌药物的DDDs进行Pearson分析；对于DDDs与目标菌耐药率无相关性的抗菌药物，以目标菌对其耐药率与其他有相关药物的DDDs进行Pearson分析。

2 结果

2.1 病原菌检出情况

2009年7月～2011年12月期间共分离出革兰阴性杆菌7 914株，其中常见的革兰阴性杆菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。

2.2目标抗菌药物的使用频度

见表 1。

2.3 抗菌药物的DDDs与细菌耐药率的相关性

2.3.1 杆菌科细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）和非发酵菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）耐药率变化与抗菌药物DDDs的关系见表2。从表2可以看出杆菌科细菌耐药率变化与头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有显著相关性；非发酵菌耐药率与头孢他啶、头孢吡肟、庆大霉素、环丙沙星与左氧氟沙星的DDDs有显著相关性。

2.3.2 DDDs与肠杆菌科细菌、非发酵菌耐药率无相关性的药物，其耐药率与其他有相关性药物DDDs的关系见表3。由表3可知杆菌科细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）、非发酵菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）对头孢呋辛的耐药率变化与头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、庆大霉素、環丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有正相关性，铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦耐药率变化与其余抗菌药物DDDs无相关性。

2.3.3 肠杆菌科细菌（大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌）产ESBLs率变化与治疗抗菌药物DDDs的关系见表4。从表4可以得知大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌产ESBLs率变化与头孢他啶、头孢吡肟的DDDs呈正相关性。

3 讨论

根据本次分析，茂名地区常见的G-杆菌耐药性快速上迁很有可能与其常用治疗抗菌药物的DDDs快速增长有关，而临床抗菌药物的DDDs快速增长，可能有下面两个原因：其一是抗菌药物不合理使用，和缺乏可行有效的管理制度造成，其中抗菌药物的使用不合理包括使用适应证把握不严，单次使用剂量大、联合用药频率高等；其二是临床送检标本的数量及质量仍待进一步提高，由于临床医师对病原微生物检测的重要性认识不足，提取、送检标本的方法和时机没有很好地掌握，造成送检标本的数量和质量均不尽人意；而标本的取样时机多为临床治疗效果不佳时，影响了标本检验结果的质量。在使用抗菌药物治疗效果不佳时才送检微生物检测，这时由于药物的存在，对结果阳性率有影响，而且送检的多为被筛选出的耐药菌，不能准确反映出真实的细菌耐药情况，无法正确指导医师在进行抗感染治疗时经验性选择药物，最终影响了治疗效果，延长了治疗用药时程，也增加了抗菌药物的使用量。

由表2可以看出，在头孢呋辛的DDDs出现波动的情况下，肠杆菌科细菌与非发酵菌的耐药率对其仍然居高不下且有上升趋势，这可能与某些抗菌药物长期大量使用，使细菌在抗菌药物选择压力下选择出耐药菌株，造成高水平耐药菌株的出现和流行是细菌耐药率升高及致病力增强的原因之一[2]。有报道显示，非发酵菌的鲍曼不动杆菌耐药机制复杂, 它具有强大的获得外源性耐药基因的能力，其可以通过质粒、转座子和整合子等可移动基因元件，获得对多种抗菌药物的耐药[3]。

肠杆菌科细菌的耐药主要源于其自身产的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），由表3可以看出，大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌产ESBLs率与以头孢他啶、头孢吡肟为代表的第三、四代头孢类的DDDs上升有关，与众多文献报道相符,使用抗菌药物的种类和数量差异是导致与之对应的ESBLs流行类型不同的主要因素,第三代头孢的大量应用是导致超广谱β-内酰胺酶菌株分离率急剧上升的主要诱因[4-5]。故应严格控制第三、四代头孢类在社区活动性感染中的广泛使用，制止或延缓肠杆菌科细菌产ESBLs率进一步上升，避免造成广泛耐药。

降低使用量的主要途径，就是合理使用抗菌药物。可通过制定一系列管理措施达到目的，如加强培训考核、对全院和重点科室的抗菌药物使用率和使用强度的限制、制定特定疾病抗菌药物使用比例、加强抗菌药物处方医嘱专项点评和反馈、策略更换或轮转使用抗菌药物，严格执行控制抗菌药物50个品种100 个品规够用规定等。其中轮转使用抗菌药物策略尤其重要，因为抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化学结构、机体对药物的敏感性等因素有关外，主要和抗菌药物大量、长期应用致使细菌在免疫压力下，产生各种结构改变有关[6]。

[参考文献]

[1]肖永红. 瑞典控制细菌耐药战略项目介绍[J]. 中国执业药师，2011，8（6）：42-44.

[2]洪辉波，陈萍花，郭少君，等. 抗菌药物的使用量与医院感染常见病原菌耐药性的相关性研究[J]. 中国药房，2010，21（42）：3970.

[3]苏兆亮，糜祖煌，孙光明，等. 多药耐药鲍氏不动杆菌耐药性与转座子及插入序列遗传标记研究[J]. 中华医院感染学杂志，2010，20（20）：3085-3087.

[4]Clinical and Laboratory Standads Insitute. PerformanceStandardsfor Antimicrobial Susceptibility Testing[S]. Fifteenth Informational Supplement,M1002S15. CLSI，2005.

[5]王珩，李慧，楊琦，等. 安徽省2004年革兰阴性菌耐药性监测分析[J]. 中华医院感染学杂志，2006，16（9）：1051-1052.

[6]陈建国. 抗菌药物合理使用的新理念和新评判标准[J]. 中国药师，2009， 12（6）：798.

（收稿日期：2012-06-26本文编辑：马 双）