糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎中的应用进展

钱政通，杨华*，黄莉，俞兵

（1.湖北民族大学，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大学附属民大医院，湖北 恩施 445000；3.恩施土家族苗族自治州疾病预防控制中心，湖北 恩施 445000）

0 引文

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒（SARSCoV-2）引起的一种主要表现为肺部感染的传染性疾病[1]。病原体是一种新型的乙型β属冠状病毒，主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播，病毒表面具有刺突糖蛋白（spike glycoprotein，简称“S蛋白”），该蛋白的结构、功能与其高传染性密切相关，通过与体内的血管紧张素转换酶2受体（ACE2）结合进入细胞并不断繁殖[2-3]。

1 COVID-19的临床表现

COVID-19常见症状有发热、干咳、乏力、呼吸困难、肌肉酸痛或关节痛等。重症患者常在发病1周左右出现呼吸困难和（或）低氧血症，可进一步发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒血症、感染性休克和多器官功能衰竭等[2]，常因进行性低氧血症导致患者死亡。

2 COVID-19治疗的现状

前期根据理论专家们提出了很多有关于COVID-19的治疗方案，但是到目前为止仍然是对症处理和支持治疗。不过在一些研究中发现糖皮质激素的合理应用能够显著降低COVID-19患者的病死率，减少并发症，有利于患者的预后[4-5]。

3 对于糖皮质激素在COVID-19中的研究进展

3.1 早期对于糖皮质激素在COVID-19中应用的普遍观点

早期对于糖皮质激素在COVID-19中的应用存在着很多争议，因为糖皮质激素在抗炎和免疫调节等方面有着重要的作用，但是其副作用却不可忽视,主要认为糖皮质激素能够使SARS-CoV-2的清除时间延迟，病毒载量增加，并且在过去的重症急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）这些冠状病毒感染中使用糖皮质激素亦是如此[6-7]，所以临床上对糖皮质激素在病毒性肺炎中的使用非常谨慎，不推荐作为COVID-19患者的常规用药[8]。

3.2 国内对于糖皮质激素在COVID-19中应用的研究进展

早期我国针对COVID-19患者就使用了糖皮质激素治疗，并且采取了一系列研究，获得了一定的科研成果，认为重症COVID-19患者合理地应用糖皮质激素有利于患者的预后[2,9,10]。但是由于疫情的突发性，早期药物治疗的研究较为急迫，在研究设计上不够严谨和样本量相对不足，对于糖皮质激素在COVID-19中的应用也存在着争议。正当我国专家们想要进行关于糖皮质激素在COVID-19中的进一步研究时，由于我国防疫政策和制度的优势，疫情迅速地被控制，后期我国COVID-19的病例缺乏，不能获取大样本来进行进一步研究，缺乏有力的证据证实糖皮质激素种类、用药剂量、用药时间等对患者病情预后的影响。

3.3 国外对于糖皮质激素在COVID-19中应用的研究进展

随着时间的推移，国外的病例数不断地增加，疫情始终不能得到有效的控制，但是对于抗击SARS-CoV-2的药物研究一直没有实质性的突破。英国一项随机对照临床试验（RECOVERY）[4]中研究人员将住院治疗的COVID-19患者随机分组，分别给予口服或静脉注射地塞米松治疗（6mg、每日1次）持续10天或行标准治疗。主要评价的指标为患者28天的病死率。结果显示：有创机械通气患者接受地塞米松治疗病死率明显低于未接受地塞米松的患者。这项试验公布后，英国政府和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）更新了治疗指南，提出了对于因COVID-19住院的患者可以使用糖皮质激素治疗[11-12]。

4 糖皮质激素对COVID-19的作用机制

4.1 糖皮质激素对ACE2的作用

SARS-CoV-2是通过ACE2蛋白与细胞膜表面的SARS-CoV-2尖峰蛋白的受体结合域（RBD）结合而感染细胞的，并且这种机制被认为在COVID-19的传播和疾病的发展中发挥着重要的作用。在一项研究[13]中利用表面等离子共振（subalpine meadow soil,SPR）和分子对接技术，检测ACE2与糖皮质激素（共七种：地塞米松、倍他米松、氢化可的松、氟氢可的松、曲安奈德、甲泼尼龙、氟轻松）及SARS-CoV-2尖峰蛋白RBD的结合特性。研究得出结论为糖皮质激素与ACE2具有一定程度的结合力，其中地塞米松与 ACE2亲和力最高，可以通过与ACE2结合来抑制 SARS-CoV-2假病毒进入ACE2高表达-HEK293T细胞（thymus-dependent lymphocyte）。也许这种机制与地塞米松能够减少COVID-19患者的病死率有一定关系，但需要进一步的研究和数据来证实。

4.2 糖皮质激素对肺部的作用

COVID-19最常累积的器官是肺部，病理生理特征主要是急性肺部炎性改变，尸检可见弥漫性肺泡损伤、炎症浸润和微血管血栓形成[14]，影像学早期表现为多发小斑片影和间质改变，以肺外带明显。进一步可发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变[2]。而全身性糖皮质激素可以调节炎症介质引起的肺损伤，减轻肺水肿、增加炎症的吸收，改善氧合，对肺组织机化、纤维化也有一定的作用。针对双肺出现弥漫性病变、经治疗吸收欠佳、有实变趋势的COVID-19患者可以酌情使用小剂量糖皮质激素口服序贯性治疗，这可能有利于肺部病变吸收，改善将来的肺功能情况[5]。吸入型糖皮质激素对于COVID-19患者的应用可能有助于消除气道非特异性炎症，降低气道高反应，能够减少肺泡炎性渗出，改善患者氧合指数，减轻患者喘息症状等，这种局部用药的方式相对于全身给药更加安全，副作用也相对较少。贺凤群等[15]的研究中认为雾化吸入布地奈德具有明显的抗纤维化作用。并且一项关于ARDS的研究[16]中指出糖皮质激素雾化吸入对 ARDS患者的临床症状及纤维化指标的改善均有效，且较为安全的，可以延缓患者肺纤维化。Sanjay Ramakrishnan等[17]的研究认为短效吸入型布地奈德可能是治疗成人早期COVID-19较为有效的方法。

4.3 糖皮质激素在COVID-19重症患者中的作用机制

①在COVID-19的疾病发展中，过度的炎症反应是它的重要特征和病情加重的主要原因，通常我们称这种过度的炎症反应为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）即炎性风暴，这种CRS和呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官功能衰竭的发生密切相关。当COVID-19患者出现低氧血症需要使用呼吸机时，可能提示机体炎症反应过度活跃，而糖皮质激素具有良好地控制炎症反应的作用，这时候使用全身小剂量糖皮质激素可以控制过度的炎症反应避免炎性风暴进一步加重，若加大糖皮质激素的用量可能会抑制免疫反应，使机体不足以对抗SARS-CoV-2，引起病毒大量地繁殖，进一步加重机体损伤。C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）是一种非特异的炎症标志物，能够较好的反应机体的炎症反应，Marla-J Keller等研究[18]表明全身性糖皮质激素用于CRP明显升高的患者可能有较好地作用，而对于CRP较低的患者则是有害的。这项研究也能够从侧面反应全身性糖皮质激素适用于过度炎症反应的患者；②COVID-19重症患者体内是受到病毒、炎性因子及免疫系统等强烈刺激的，机体处于较为严重的应激反应状态，需要肾上腺皮质激素的分泌来引起一系列全身反应以抵抗有害刺激，但是这时候机体可能肾上腺皮质激素相对分泌不足，外源补充一定量的糖皮质激素，可能会有助于机体的防御；③重症肺炎患者常出现高热和缺氧的症状，合理使用糖皮质激素，可以使患者发热和氧疗时间缩短，并且可能有助于阻止患者肺部炎症加重，向ARDS发展[19]；④重症肺炎患者使用有创机械通气不可避免会出现呼吸机相关的肺部损伤，但是糖皮质激素（如地塞米松）可以减少机械通气相关的肺细胞、组织损伤[20]，有利于患者肺功能恢复。这些机制可能与使用全身小剂量地塞米松能够降低有创机械通气患者的病死率，而不能够降低未使用呼吸机治疗患者的病死率密切相关。

4.4 糖皮质激素对病毒清除时间的影响和糖皮质激素的副作用

国内何芮等的研究[21]指出在COVID-19中使用短期低剂量激素治疗无显著的免疫抑制作用，Hai-Yan Fu等的研究[22]也发现使用短期低剂量糖皮质激素不会对COVID-19的临床结局产生不利的后果，也不会延长病毒的最终清除时间。但是Rodríguez-Molinero等研究[23]发现在COVID-19中使用大剂量糖皮质激素对呼吸功能没有任何益处，甚至会增加住院时间。

糖皮质激素可以引起来水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，诱发高血糖症和消化性溃疡等。

5 小结及展望

糖皮质激素在COVID-19中的应用是一把“双刃剑”，只有合理地使用才能够有利于患者的预后。我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）[2]将COVID-19分为四型，分别为轻型、普通型、重型、危重型，但是由于我国诊疗方案出版得较早，当时针对在COVID-19中糖皮质激素的应用缺乏足够的数据和研究去证实，使得该诊疗方案中针对糖皮质激素的应用的描述相对较少。现参考我国的新型冠状病毒肺炎诊疗指南和国内外发表的文献认为轻型患者无肺炎影像学表现、症状较轻，炎症反应较轻，不推荐常规性使用糖皮质激素治疗。普通型/重型患者具有发热、呼吸道症状等，影像学可见肺炎表现，可有低氧血症、明显的喘息，建议可给予吸入型糖皮质激素，并且因为Sanjay Ramakrishnan等[17]的研究证实短效吸入型布地奈德的效果确切，所以推荐优先使用。当重型患者伴有氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体出现过度的炎症反应时，更推荐给予小剂量全身性糖皮质激素的治疗。按新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）的诊断标准，需要使用有创机械通气患者，都是危重型患者，其死亡率较高，英国的RECOVERY试验对应这个阶段的患者，认为使用小剂量地塞米松，对降低患者死亡率的效果较为明显，并且考虑到地塞米松可能与ACE2有较强的结合力，因此就糖皮质激素的选择，我们更推荐使用小剂量全身性地塞米松。针对COVID-19患者使用全身性糖皮质激素时，是否要联合使用吸入型糖皮质激素，这方面的研究目前相对缺乏，还有待得临床数据进一步来证实。

大量研究表明无论是全身小剂量糖皮质激素或短效吸入型糖皮质激素的使用对于COVID-19患者远期肺功能的恢复和肺纤维化的吸收都是有利，可以有效减少患者肺部的损伤，提高患者远期的生活质量。但是对于一些孕妇、儿童、糖尿病和脂质代谢异常等特殊的体质的患者，糖皮质激素的应用需要更加谨慎，要充分考虑到其中的利与弊。

现今世界疫情形势严峻，多国疫情仍然处于失控状态，并且SARS-CoV-2的毒株也在发生着变异，病毒的传染性和致病性都在增强。抗击COVID-19依然任重道远。糖皮质激素在COVID-19中合理的应用能够降低死亡率，减少临床症状，改善患者的远期预后，在COVID-19治疗中的作用是不可忽视的，但是糖皮质激素也是一把“双刃剑”，仍需要更多的研究和临床数据来证实其应用的合理性和有效性。