围生期李斯特菌病1例并文献学习

杨越

(新疆医科大学第一附属医院 母胎医学中心产科，新疆 乌鲁木齐 830021)

0 引言

单核细胞增多性李斯特菌（listeria monocytogenes，LM），是引起人李斯特菌病的唯一病原体[1]，孕妇是感染LM的高危人群，临床表现及实验室检查无特异性，经常出现误诊、漏诊[2]。此菌可致导致流产、死胎、胎儿窘迫，新生儿肺炎[1]。新生儿死亡率国外报道约25%～30%[3]，而国内研究提示死亡率约50%[4]。早期诊断及时选择有效抗生素是治疗LM感染的关键，因此产科医师需加强对本病的认识。本文回顾性分析我院收治的第一例明确诊断的围产期母儿共患李斯特菌病的临床经过及妊娠结局，回顾分析文献，分析其临床特点。

1 临床资料

患者，女，27岁，因“停经36+4周，阴道流血伴发热10小时余”入院。入院前4d无明显诱因出现干咳，无咳痰，未诊治，自行缓解。10h前出现阴道流血伴下腹不规律疼痛住院，体温38.8℃，无咳嗽咳痰等症状，发热门诊排除新型冠状病毒肺炎后收我院产科缓冲病房。入院后复测体温38.1℃，完善血培养，急查血常规示：WBC：16.10×109/L，N：73.10%，Hb：128.0g/L，PLT：219.00×109/L，胎心监护反应欠佳，考虑胎儿窘迫不能除外，拟急诊手术，准备过程中出现规律宫缩，胎膜自破，羊水墨绿色，呈Ⅲ°污染，持续胎心监护视见晚期减速，胎心最低106次/分。遂当天急诊于18点10分全身麻醉下手术分娩一活女婴，体重2280g，Apgar评分为6/9分，因早产、新生儿轻度窒息，初步复苏后转新生儿科。术后产妇予以头孢呋辛钠1.5g每12小时一次静点抗感染治疗，产后体温降至正常无反复。术后第1天复查血常规提示WBC：11.74×109/L，N：81.10%，Hb：100.0g/L，PLT：201.00×109/L，抗感染治疗3d后停用。术后第5d血培养回报：单核细胞增多李斯特菌，追问病史，患者自述无不洁饮食及腹泻，电话联系公共卫生科，请临床药学组及感染科会诊，并告知新生儿科孕母情况，再次复查炎症指标未见明显异常，患者无不适主诉。术后第7d病人回忆起入院前1d有食用冰箱里放置的小菜，再次复查血常规提示WBC：8.79×109/L，N：57.6%，Hb：105.0g/L，PLT：306.00×109/L，炎症因子PCT：0.04ng/mL，多学科会诊后予以青霉素640万U每8h一次静点抗感染治疗10d后出院，复查2次血培养阴性。

患儿娩出复苏成功后转入新生儿科，入院后病情加重，出现发热伴进行性呼吸困难，诊断败血症，抗生素从头孢呋辛钠升级为头孢哌酮舒巴坦钠，鼻导管给氧改为有创呼吸机，脑脊液提示化脓性脑膜炎，抗生素再次升级为美罗培南联合头孢哌酮舒巴坦，孕妇血培养结果回报后，考虑围生期母儿共患李斯特菌病，更换抗生素为青霉素联合美罗培南，应用3d后复查脑脊液，提示炎症指标转好。血培养结果回报是单核细胞增多性李斯特菌，应用抗生素疗程21d好转后出院。半年后电话随访，母儿均安。

2 讨论

李斯特菌广泛存在于自然界中[5]，可引起反刍动物感染，亦可引起人感染，导致败血症、脑膜炎、流产、死胎、腹膜炎等，甚至导致死亡，被称为李斯特病，属于食源性人畜共患病[6]。人类主要经口传播，最常见的感染途径是食用被污染的食物：如软奶酪、火腿、生蔬菜等，因大多感染者进食冰箱中食品起病，又称为冰箱病[6]。本例孕妇后期回忆起入院前有食用贩卖的凉菜，且凉菜在冰箱中贮存，为可疑的感染途径。母婴垂直传播感染是新生儿感染发病的最主要方式，下生殖道上行感染极少见[7]。

李斯特菌常伴有高致病性和较高死亡率，特别是围生期及新生儿期感染，新生儿死亡率最高可达80%，故为第3大致死性食源性疾病[8]。围生期感染常表现为血液系统，神经系统及胎儿的侵袭性感染。患病孕妇主要发生在妊娠晚期，导致脑膜炎极少。

2.1 流行病学特点

健康人群大多无症状，呈隐性感染，其中10%～20%为无症状带菌者，显性感染多见婴幼儿和5岁以下儿童[9]。易感人群主要是老年人，孕妇，新生儿等免疫功能低下人群。孕产妇LM感染发病率约为12/10万[10]，妊娠期较非妊娠期风险高18倍[11]，新生儿发病率约0.052%[12]。国内研究提示妊娠期发病率较国外低，2/10万[13]，可能尚未建立李斯特菌感染监测有关，实际发病率可能高于报道。

2.2 病原学

目前报道的李斯特菌属有17个种，具有致病性的主要为单核细胞增生李斯特菌[14]。李斯特菌为革兰阳性杆菌，需氧或兼性厌氧，易与类白喉杆菌等混淆[6]。李斯特菌能在普通冰箱冷藏室中生长，是一种典型的耐冷性细菌[6]。李斯特菌可分为16个血清型，引起人类疾病的主要是血清型4b，1/2a，1/2b，占所有血清型的92%[6]。LM是典型的胞内寄生菌，体液免疫对本菌感染无保护作用，可在细胞内移动从而侵袭淋巴结及全身播散[6]，少数可定植于阴道[15]。

2.3 潜伏期

LM感染潜伏期因其感染部位不同而存在差异。消化道感染潜伏期最短，平均18～36h[6]。菌血症平均潜伏期为2d（1～7d）。中枢神经系统感染7d（1～14d）。妊娠期感染胎儿则为27.5d（17～67d）[6]。妊娠期潜伏期延长可能与LM首先感染胎盘，引起胎盘炎症改变再感染胎儿有关[6]。

2.4 临床表现

妊娠期LM感染后无特异性，且30%感染李斯特菌的孕妇甚至无明显症状[16]。最初表现为感冒样症状，发热，寒颤，肌肉痛，头痛，少数伴消化道症状腹痛、腹泻等。少数患者以泌尿系统症状为主诉就诊。亦可出现出血性皮疹、抽搐、昏迷等[6]。妊娠结局与感染时期有关，感染越早，预后越差[17]。妊娠早中期可导致流产、死胎及早产，晚期则感染胎儿及新生儿，可出现胎儿心率减慢，胎动减少，胎粪污染羊水以及新生儿窒息。胎盘病理检查可能是绒毛膜炎和脐带炎[6]。文献报道孕妇临床表现主要是流感样症状伴发热[15]。实验室检查主要表现为感染性指标检测结果增高，但不具有特异性。

新生儿李斯特菌病多数为早产儿[18]。孕母有症状者新生儿多在48h内发病，无症状者多在48h后发病[7]。根据临床发病时间分为早发型（<5d）及晚发型（≧5d）[15]，一般在出生后4周内[19]。宫内感染新生儿常在早期发病，即出生时或出生后表现异常，如窒息，呼吸困难，发热，循环障碍，DIC等，易导致败血症及脑膜炎，心、肾、凝血系统等多器官受累[20]。也有病例表现温和，与被感染时间、治疗是否及时有关[21]。本例患儿出生后出现发热，进行性呼吸困难，败血症，化脓性脑膜炎。晚发型李斯特菌病常在新生儿出院后发病。表现为白细胞升高，血小板降低，CRP升高。该菌感染对胎儿影响极大，但因缺乏特异临床表现，常致诊断延迟增加新生儿死亡率[7]。也有研究表明，一旦孕母感染，新生儿感染率高达68%，其中12.7%的新生儿会发展为远期中枢神经系统后遗症[22]。

2.5 诊断

目前诊断尚无统一标准，主要是孕产妇无菌部位的病原学检查[5]，如血液、羊水、宫腔分泌物等[15]。有文献提示妊娠期妇女出现发热、腹泻等符合LM病的临床表现，并至少满足以下一种情况：①无菌部位标本中分离出LM；②非无菌部位标本分离出LM，同时胎盘病理提示急性绒毛膜炎或胎盘脓肿；③新生儿出生后即出现急性LM败血症[4]。镜下胎盘可表现为急性绒毛膜羊膜炎和脐带炎[23]。

2.6 治疗

任何治疗延迟都可能增加死亡风险，有报道称缺乏有效治疗的患者在3d内死亡[24]。新生儿李斯特菌病是少数几种经抗生素治疗可改善预后的先天性感染之一[18]。因此早期识别最为重要，本病血培养阳性率低，约为0%～55%[25]，在缺乏明确的病原学证据时，应选择覆盖李斯特菌的广谱抗生素[2]或青霉素类[20]，降低新生儿不良结局。而临床上孕妇多选择头孢类抗生素进行经验性治疗，可能导致新生儿治疗延迟，增加死亡率[20]。由于新生儿李斯特病绝大多数源于母亲，常在新生儿诊断后才关注于母亲，如母亲血培养阳性结果，应与新生儿同期治疗[6]。

本菌对头孢类抗生素天然耐药。一线用药是青霉素，阿莫西林，氨苄西林[6]。青霉素过敏可应用复方新诺明[6]，红霉素、万古霉素、氨基糖苷类[13]。复方新诺明过敏可用利奈唑胺和利福平[6]。青霉素和复方新诺明不建议联合应用[6]。不推荐碳青霉烯类及万古霉素[6]。根据研究推荐孕母治疗：一线抗生素氨苄西林6g/d，二线红霉素4g/d，静脉注射，疗程14d，如合并免疫抑制状态，疗程可延长[15]。新生儿：氨苄西林和青霉素[18]。但在脑脊液可达到的浓度内，氨苄西林和青霉素表现出延迟的体外杀菌活性，免疫缺陷患者中枢神经系统感染，推荐庆大霉素（3mg/kg/d q8h）静点[6]。

2.7 防范措施

大部分妊娠妇女并不了解本菌的严重危害[26]。孕期应有意识地规避容易引发李斯特菌病的食物，特别是冰箱贮存过久的食物[13]。妊娠期发热，腹泻时应积极监测感染原，积极送检血液、羊水、胎盘、恶露、宫腔拭子、检测新生儿血压、脑脊液等，提高阳性率。新生儿感染监测需要重视，一旦感染同时存在窒息、羊水污染、呼吸窘迫等需及时治疗。建立母胎医学中心，加强产科，新生儿科及产前诊断等科室间的合作。不明原因流产或宫内死胎的患者，除了筛查胎儿遗传物质异常意外，也应该加强病原学的检查，如分泌物、羊水及宫颈分泌物的培养，进一步明确病因。对于妊娠晚期以发热、胎动异常为主诉的孕妇，因提高警惕。对于可疑LM感染，不伴发热的孕妇可完善血培养[27]。为加强产科医师、儿科医师对疾病的认识，可作为妇产科及新生儿科继续教育项目，并进行临床监测。