精准医学在乳腺癌治疗中的研究进展

宋锐

（浙江大学医学院附属第二医院 病理科，浙江 杭州 310000）

0 引言

我们对基因组学，蛋白质组学和癌症生物学的理解方面取得的进展，致使我们对肿瘤基因型和表型的复杂性和变异性以及肿瘤细胞的恶性转移性产生更深层次的理解，因此，癌症的治疗也开始向个体化精准，靶向治疗的方向发展，根据每一位病人和肿瘤的分子结构的复杂性确定治疗的手段，这标志着精准医疗和靶向治疗时代的开启。

2011年，美国国家研究委员会公开了一系列学术提议，即根据分子和环境决定因素重新定义疾病，而不是应用传统的标志、症状、和传统的组织学，利用大数据网络和扩大分子特征去重新定义疾病[1,2]。根据个体的分子的独特性来制定个性化的治疗方案，可以取得更有效的治疗效果，并且与治疗相关的并发症要少的多，这个概念在癌症的治疗中以一种新生的方式被验证，更具体的说，在乳腺癌治疗决策中得以体现。

乳腺癌治疗的发展作为这一新领域的代表，在下面的文章中，回顾乳腺癌靶向治疗的历史，其现状的最新进展，精准医疗在乳腺癌中突显的重要作用，以提供精准医疗如何影响乳腺癌治疗的进展回顾。

1 分子分型和治疗决策

利用靶向药物对关键分子途径中可操作的突变的反应来抑制剂或杀死肿瘤细胞[3-9]，癌症的分子亚型也有助于决定是否选择标准的全身治疗，如标准的细胞毒性化疗，应该是乳腺癌辅助治疗的一部分。尽管细胞毒性化疗在DFS和OS中显示出益处，但这些益处在治疗的人群中不是很普遍的，不良反应的程度和易感性也不相同。肿瘤生物学、患者的体质和临床设置都在最大化治疗的益处和最小化潜在的病态和毒性方面发挥重要的作用。

乳腺癌中，在多基因阵列中一些早期发展和应用的例子，现在已相当普遍地应用于肿瘤标本检测，其中包括目前临床上最常用的三种多基因阵列：Oncotype DX，MammaPrint和PAM50（微阵列预测分析）[10]。它们中的每一种都可以为乳腺癌患者下一步化疗方案个体化的决定做指导。

在Oncotype DX中，这个多基因阵列最初来源于ER阳性，淋巴结转移阴性，接受tamoxifen治疗的乳腺癌患者中的21个基因，这些发现已经外推应用到早期乳腺癌患者中，作为一个工具对患者的低风险，中等风险，高风险以及复发风险进行分类，这21个基因阵列也被证实可预测局部复发，因此Oncotype DX在辅助放射治疗中也发挥一定的作用。

MammaPrint是另一种多基因阵列，基于对70个已知影响肿瘤生长、信号传导、复制和细胞死亡的基因的分析而得，MammaPrint常用于有中度复发性疾病风险的患者，该方法将患者分为预后良好和预后差的两类，其适用范围包括her2阳性和nodepositive的乳腺癌患者，这部分患者通常不适合单独进行Oncotype DX检测，MammaPrint通常用于帮助选择化疗方案，并为患者及其治疗医生提供额外的预后信息。

最后，PAM50是一个分析工具，用于对固有分子分型进行分类。该分析方法可以评估复发的风险，以更好地描述、分类治疗早期ER阳性、Her2阴性的乳腺癌患者。这类风险分析是基于绝经后早期ER阳性Her2阴性并且接受新辅助内分泌治疗及其对新辅助或辅助化疗的相关反应乳腺癌患者分析所得的初始队列。

2 基因表达谱与乳腺癌的关系

分子特性决定了乳腺癌的治疗手段，对从78例乳腺癌患者中提取的数百个互补DNA克隆进行基因表达谱分析，我们尝试对所获得的分子特征创建一个新的乳腺癌分类标准，这样做的目的是为了更好地了解肿瘤的分子结构，提高判断预后的能力，提高治疗决策的准确性，自乳腺癌本质性亚型分类以来，我们有能力更好地预测复发风险，根据肿瘤的分子特性选择以靶向治疗为基础的具有更高的治疗决策精度的疗法已经很好的改善了临床治疗结果[11]。

乳腺肿瘤根据四种已知的分子标记物可分为四种分子亚型，包括激素受体ER和PR阳性，HER2受体状态，Ki67增殖指数，四种亚型构成了大多数乳腺癌，他们是luminal A，luminal B，HER2过表达和基低样肿瘤，luminal A被描述为ER阳性有/无PR阳性，HER2阴性，Ki67存在率低于14%，lminlal B分为HER2阳性和阴性两组，ER阳性和/或PR阳性激素状态，且Ki67存在率大于14%，HER2过表达的肿瘤是ER和PR阴性，HER2阳性，ki67含量不限，最后基底样亚型有3个阴性受体，不同数量的Ki67存在[12]。

了解每种基因相关的亚型和突变对于各种亚型预后的阴性和治疗决策提供帮助。Luminal A是最常见的亚型，作为一种ER阳性和/或PR阳性的肿瘤，它的预后良好，可能是因为相关的低增殖指数评分和组织学检查的高分化癌，它对激素治疗反应良好，但对化疗反应很差，因此，Luminal A型乳腺癌患者的内分泌治疗效果良好，可放弃辅助化疗。

Luminal B亚型具有较高的增殖指数，它还与预后不良有关，其病程远比Luminal A型乳腺癌更具侵袭性，它通常与低分化的组织学和较高的骨转移频率有关，内分泌治疗和化疗结合的治疗策略常常被用来优化治疗结果。

HER2过表达的亚型具有很高的增殖指数，且最常见组织学分化差。另外，在40%到80%的患者中，它与p53突变密切相关，它的预后很差并且生存率低于两个Luminal亚型，但它对蒽环素和紫杉碱类新辅助化疗敏感，其病理完全缓解率明显高于Luminal亚型肿瘤，然而，通过不完全根除治疗肿瘤会导致早期复发。因为这些肿瘤是HER2阳性，患者是抗Her2靶向治疗的候选对象。

基底样亚型由三阴性乳腺癌(TNBC)组成，这些肿瘤的受体状态为ER、PR和HER2阴性，然而，并非所有的TNBCs都属于基地样类型亚型，该亚型肿瘤与其他器官基底上皮细胞表达谱相似，这种癌症倾向于低分化，高增殖指数，有丝分裂指数，并与p53突变相关。这种亚型乳腺癌的患者往往有过这样的经历，初潮的年纪比较小，多胎并不像Luminal亚型那样具有保护作用，出现时肿瘤更大，生长更快，以及什么时候转移，不太可能与最初的淋巴结阳性疾病相关，弥散性疾病也倾向于内脏器官。

总的来说，Luminal亚型似乎对新辅助剂不那么敏感，Caudle等已经证明LuminalA和LuminalB肿瘤的病理完全缓解率(分别为9%和18%)明显低于HER2过表达和基底样肿瘤(分别为36%和38%)，因此，术前化疗对于非Luminal型的手术干预应予以充分考虑[13]。

3 精准医疗在乳腺手术中的应用

乳腺癌的手术治疗方案一般和简化为1）全乳房切除术和部分乳房切除术（PM）和2）前哨淋巴结活检（SLN）与完全腋窝淋巴结清扫的淋巴结分期，手术的选择取决于乳腺癌的分期，患者的整体健康状态，以及每个病人的偏好，也就是说，最常见的成型的外科手术治疗手段是PM+SLN，俗称保乳手术（BCS）这是因为随着乳腺癌筛查的普及，这种病最常见的诊断是临床淋巴结阴性期及肿瘤小于5厘米。

最近的研究已经开始调查不同的乳腺癌亚型选择不同的手术方式后的临床结果，4种亚型中的每一种对BCS和放射治疗呈现不同的反应，尽管所有的4个亚型BCS后五年的复发率低于10%，luminal A亚型存在尤其低的复发率达0.8%（luminal B 1.5%HER2过表达8.4%，basallike7.1%）[14]，sln后淋巴结阳性率也因亚型而异，最高的SLN阳性率为44.9%和50%，在luminal B和HER2过表达亚型中呈现，（P=.0003）。15进一步改进亚型和结果相关性的精准度可能会导致针对特定亚型的辅助放射治疗的放弃，或者在其他亚型中排除进行腋窝手术分期的需要。

4 总结

近年来，治疗学的发展越来越针对特定的肿瘤相关的分子缺陷，这种靶向治疗通常比传统的细胞毒性化疗药物更准确地抑制或破坏肿瘤的机制，此外，我们对癌症生物学的理解还在不断的发展，通过利用多基因分析，分子和表达谱分析和内在亚型，每一种肿瘤的生长以及它对待特定治疗反应的可能性都变得更加准确，再加上通过互联网，放射技术收集的生物测定等大数据及高通量分析的快速发展，人们希望癌症治疗的未来将继续朝着更精准的方向发展，通过这种提高的精准度可以使每个病人的个体化治疗具有更大的可预测性和更好地疗效，同时尽量减少不良反应的风险。