二甲双胍、恩格列净联合阿卡波糖或格列美脲治疗初诊2 型糖尿病的临床研究

周夫，李素芬，苏彩霞，黄春梅，陈燕玲，黄志玲

（广东省佛山市南海区第四人民医院 内分泌代谢科，广东 佛山 528000）

0 引言

阶梯式降糖是T2DM 指南推荐的传统治疗策略。2020 年美国糖尿病协会(ADA)增加了对T2DM 早期联合治疗的建议，在二甲双胍基础上添加第二、第三种药物，添加药物的考虑因素包括CVD（心血管疾病）及CKD（慢性肾脏病）获益、促进减重和降低成本等[1]。

EDICT 研究[2]显示，与传统的阶梯治疗相比，三联起始治疗（二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽）可显著降低新诊断T2DM 患者的血糖及体重。但是该治疗方案费用较大。二甲双胍、阿卡波糖及格列美脲长期以来在中国广泛应用。MARCH 研究[3]及GUT研究[4]证实，阿卡波糖可以有效改善中国T2DM 患者的血糖及体重。恩格列净具有明确的减重及CVD、CKD 获益[5-6]。近年二甲双胍、阿卡波糖、格列美脲及恩格列净均已进入国家集中采购或国家谈判的医保目录，价格低廉。对于初诊T2DM 患者，在以二甲双胍和恩格列净为基础联合阿卡波糖或格列美脲的研究，临床报道比较少。本研究通过二甲双胍、恩格列净联合阿卡波糖或格列美脲三联起始降糖，观察疗效及安全性，旨在探索有效、安全且经济的T2DM 治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2020 年6 月在我院就诊的初诊T2DM 患者92 例，其中男45 例，女47 例，年龄（47.30±10.01）岁。纳入标准：均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。排除标准：糖尿病严重急慢性并发症；严重全身性感染；泌尿生殖器感染；严重肝肾功能不全患者。本研究已通过南海区第四人民医院伦理委员会的审批，研究对象均签署知情同意书。按照随机数字表将92 例患者随机分为阿卡波糖组及格列美脲组各46例。两组治疗前性别构成、年龄、WT、BMI、HbA1c、FPG、FINS、FCP、PPG、PINS、PCP、HOMA-IR 及HOMA-β 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 两组患者基线资料的比较[n(%)，,中位数（四分位间距）]

表1 两组患者基线资料的比较[n(%)，,中位数（四分位间距）]

续表1

1.2 方法

所有患者均口服二甲双胍（起始剂量为250mg tid，根据血糖调整至500mg tid）及恩格列净（10mg qd）。阿卡波糖组在原来降糖方案基础上加阿卡波糖（起始剂量50mg tid，根据血糖调整至100mg tid）。格列美脲组在原来降糖方案上加格列美脲（起始剂量2mg qd，根据血糖调整至4mg qd）。治疗疗程为24 周。血糖控制目标：空腹血糖4.4～7.0mmol/L，餐后2h 血糖4.4～10.0mmol/L。

1.3 观察指标

治疗后，检测并比较两组体重、体重指数、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h 血糖、胰岛素、C 肽。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）。治疗过程中记录不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料使用（）表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组WT、BMI、HbA1c、FPG、PPG、FINS、FCP、PINS、PCP、HOMA-IR、HOMA-β 比较

治疗24周后阿卡波糖WT、BMI、PPG、PINS、PCP以及HOMA-IR均低于格列美脲组（均P＜0.05），两组间HbA1c、FPG、FINS、FCP以及HOMA-β差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗后临床资料比较[,中位数（四分位间距）]

表2 两组患者治疗后临床资料比较[,中位数（四分位间距）]

2.2 药物不良反应比较

阿卡波糖组6例（13.0%），格列美脲组4例（8.7%）出现可耐受的胃肠道反应，差异无统计学意义。两组均无报告泌尿生殖器感染、酮症/酮症酸中毒及严重低血糖。

3 讨论

既往的研究[7]认为，胰岛素分泌缺陷是中国T2DM 发病的主要原因。最近，中国心脏代谢疾病及肿瘤队列研究[8]指出，在糖尿病防治中，需要注重肥胖和超重患者的管理，胰岛素抵抗不容忽视。本研究显示，二甲双胍、恩格列净联合阿卡波糖或格列美脲的三联起始降糖治疗初诊T2DM 患者24 周后，阿卡波糖组较格列美脲组具有更明显的减重效应及餐后血糖的降幅。二甲双胍主要机制主要为减少肝糖的合成，并改善外周组织对葡萄糖的利用[9]。有Meta 分析[10]显示,二甲双胍对T2DM的体重或体重指数没有明显的影响。恩格列净通过高选择性抑制近端肾小管上的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2），降低肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出[11]。SGLT2i 的减重机制可能为负热量平衡、促进脂肪利用和褐变等[12]。格列美脲为磺脲类(SU)，同时控制空腹血糖及餐后血糖。体重增加是SU 治疗的常见不良反应之一。本研究中格列美脲组患者的减重获益可能主要来自恩格列净。

本研究发现阿卡波糖组三联降糖治疗的胰岛素抵抗改善更显著。葡萄糖钳夹试验研究[13-14]显示，恩格列净等SGLT2i 可以明显改善T2DM 患者的胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能。本研究还显示，阿卡波糖组患者餐后胰岛素及C 肽水平均显著降低，反映了内源性胰岛素得以节约，更好保护胰岛β 细胞。

本研究中阿卡波糖组患者胃肠道反应发生率略高于格列美脲组，但差异无统计学意义。

综上所述，二甲双胍、恩格列净联合阿卡波糖比联合格列美脲，治疗初诊T2DM 患者,可更加有效减轻体重并改善代谢控制。