程序性死亡受体1抗体治疗晚期实体瘤的甲状腺功能相关不良反应

姚飞

（江苏省睢宁县人民医院，江苏 睢宁 221200）

0 引言

PD-1 是一种表达于活化T 细胞表面的免疫检查点蛋白[1]。PD-1 可与其配体PD-L1 和PD-L2 结合，能对T 细胞增殖和细胞因子的生成产生抑制作用，可造成细胞毒性T 细胞的失活，为肿瘤细胞提供一种免疫逃逸机制，从而使肿瘤细胞在患者机体内发展、增殖。PD-1 抗体即免疫检查点抑制剂，该抗体的应用能将PD-1 通路介导的免疫抑制反应阻断，使机体的抗肿瘤免疫反应增强。在采用PD-1 抗体的治疗过程中，患者可能出现与免疫相关的不良反应，可累及任何正常组织器官，这些不良反应可发生于在本品治疗过程中及停药后，如免疫相关性肝炎、免疫相关性肺炎、免疫相关性内分泌疾病等，其中免疫治疗诱发的甲状腺功能异常为常见的一种不良反应，包括甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进，其中又以甲状腺功能减退更为常见[2]。为进一步探究程序性死亡受体1 抗体的甲状腺功能（甲功）相关不良反应，本研究就该药物的应用中进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年3 月至2021 年3 月收治的患者48例，根据甲状腺功能分为两组，各24 例。其中观察组（基线甲状腺功能正常），女11 例、男13 例，年龄40～75 岁，平均（56.17±15.96）岁；对照组（基线甲状腺功能异常），女12 例、男12 例，年龄40～75 岁，平均（56.21±15.93）岁。两组一般资料比较，P>0.05，有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用PD-1 抗体治疗，给予其注射信迪利单抗，200mg/次，每3 周用药1 次，连续治疗4 周期。

1.3 观察标准

对两组患者甲功减退症发生情况进行统计并对比，观察甲功相关不良反应。fT4 正常范围为9.01～19.05pmol/L，TSH 参考范围为0.35～4.94μIU/mL。以fT4升高、TSH 低于正常水平为甲亢，以fT4降低、TSH 高于正常水平为甲减。

1.4 统计学分析

用SPSS 23.0 对数据处理，以t检验计量资料（），以χ2检验计数资料（%），以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲功减退症

在收治的48 例患者中，基线甲状腺功能正常为24 例，基线甲状腺功能异常为24 例。其中有亚临床甲减5 例、甲减1 例。在为患者治疗过程中，共计11 例为新发甲减，占比22.92%，其中观察组中占3例、对照组占8 例。在观察组中，有1 例患者出现一过性亚临床甲减，有1 例出现一过性亚临床甲亢。对照组中，有3 例患者出现一过性亚临床甲亢。观察组甲功减退症发生率明显低于对照组，差异显著（P<0.05），见表1。

表1 对比两组甲功减退症发生情况[n(%)]

2.2 甲功相关不良反应

在用药过程中，两组患者仅在血液检测时出现甲功变化，但均未出现严重甲功相关不良反应。

3 讨论

肿瘤在临床上又分为非实体瘤与实体瘤。实体瘤可通过临床CT 扫描、B 超、X 线摄片等检查出来，分为良性与恶性。实体瘤的存在给患者造成了较大的影响，严重降低了患者的生活质量，威胁着患者的生命与健康[3]。临床在晚期实体瘤的治疗中，常采用一些抗肿瘤药物进行治疗，以延缓患者病情的发展，延长其生存期。随着近年来医疗技术的不断发展，临床发现在肿瘤的治疗中，免疫治疗能起到较好的治疗效果，肿瘤免疫治疗已逐渐成为继手术、放疗、化疗治疗后的第四大肿瘤治疗方式。肿瘤生长环境的特殊性，造成其不仅是依赖自身分泌的细胞因子，还能通过信号通路，避开机体的免疫调控及监视。PD-1 抗体为治疗晚期实体瘤的新发药物。临床在晚期实体瘤的治疗中，通过PD-1 抗体治疗的实施，以达到延缓患者病情，延长其生存期的目的。程序性死亡蛋白是属于B7 分子蛋白家族，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量为50～55kDa。该蛋白表达于DC 细胞、B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞、肿瘤细胞表面及活化血管内皮细胞表面处。而其配体PD-L1 表达于恶性黑色素瘤、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤细胞表面。PD-1 属于免疫抑制分子的一种，可通过与PD-L2 与PD-L1 的相互作用，促进肿瘤抗原特异性T 细胞的凋亡，从而使肿瘤细胞免于免疫系统的监控而在机体内不断发展，因此在癌组织中，PD-L1 的表达水平明显高于正常组织。而PD-1 抗体的应用能实现T 细胞的活化，对PD-L1 及PD-1 通路进行阻断，使人体自身免疫系统被激活，从而有效杀灭肿瘤细胞。但在既往研究中，发现在实体瘤的治疗中，单药PD-1 抗体引起的药物相关甲减的发生率约在5%～21%，在许多研究报告中显示，该药物可能引起甲减及甲亢等甲状腺不良反应，其中最常见的甲功不良反应为甲减。目前尚不明确PD-1 抗体治疗导致的甲功不良反应机制，有研究认为，导致该不良反应发生的原因可能与免疫相关炎症性甲状腺炎存在一定关系，在治疗过程中，不仅会激活T 细胞，可能还会对B 细胞造成影响，从而活化甲状腺自身抗体，导致炎症反应的出现，从而造成甲功不良反应。

目前关于抗PD-1/PD-L1 抗体的大量的临床研究国内外仍在进行中，已有一批PD-1 单抗药物获批上市，包括默沙东公司的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab 及罗氏公司的PD-L1 单抗Atezolizumab。我国也正在研究一批国产药物，包 括 抗PD-1/PD-L1 单 抗BGB-A317、SHR-1210 及IBl308 等药物。百时美施贵宝的Nivolumab 是一种全人源化的IgG4 型抗PD-1 单克隆抗体，是首个全球上市的抗PD-1 抗体药物，该药物于2014 年获批于日本上市，临床将Nivolumab 用于经手术无法切除的黑色素瘤的治疗中，此外也可将Nivolumab 药物应用于一些疾病的治疗中，如已接受抗血管生成抑制剂进行治疗但进展后的晚期肾细胞肾癌患者、接受含铂化学治疗后进展的非小细胞肺癌患者的治疗中，Nivolumab 药物也可联合Ipilimumab 单抗药物进行治疗。在临床Nivolumab 药物的使用过程中，常造成一些不良反应，主要包括皮疹、水肿、瘙痒、腹泻等。Pembrolizumab 药物在2014 年获批上市，该药物主要被应用于治疗使用Ipilimumab 单抗药物治疗后，出现病情进展的一些晚期癌症患者中。该药物的临床常见不良反应主要包括食欲减低、疲劳、皮疹、瘙痒、腹泻、便秘等。目前，关于这两种药物的其他适应证的尚在临床研究阶段，包括间皮细胞瘤、胶质瘤、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、三阴乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌以及淋巴瘤等。

随着抗PD-1/PD-L1 抗体用药的广泛应用，该药物在目前国内外临床研究也引起了广泛的关注。抗PD-1 抗体作为临床开展免疫治疗的重要手段之一，对于阻断PD-1/PD-L1 通路起着重要作用，能实现对细胞免疫的负性调控，同时能使T 细胞的抗肿瘤效应被重新激活，该类药物的应用也可能实现免疫相关信号通路的增强，使患者自身的免疫活性得到增强，从而可造成其他正常器官功能的免疫耐受情况发生失衡的情况，继而造成免疫治疗的开展导致炎症反应的出现，炎症反应的出现对患者的机体造成了较大的影响。在免疫检查点抑制剂的治疗中，包括抗PD-1 抗体及其配体PD-L1 的抗体的治疗过程中，以及针对细胞毒T 淋巴细胞相关抗原-4 的治疗过程中所和产生的不良情况就是免疫相关不良反应（immune related Adverse Events,irAEs）。在免疫治疗过程中出现的不良情况最常见的部位就包括了皮肤、肺脏、肝脏、结肠及内分泌器官等，这些免疫相关不良反应的发生给患者带来了较大的痛苦，甚至还有一些免疫不良反应可对患者的生命健康产生严重的不良威胁，包括心肌炎及神经系统病变等不良反应。

2016 年美国的一项研究，研究了关于Pembrolizumab 治疗黑色素瘤过程中的甲状腺相关不良反应。该研究共收治了患者99 例，对基线及每周期用药治疗前患者的甲状腺自身抗体及血清甲状腺功能进行监测，并为患者开展18F-FDG-PET-CT 检查，了解患者的具体甲状腺代谢摄取情况及自身抗体情况，该研究共观察到甲状腺功能异常事件的患者数量18 例。根据该项研究，认为患者在免疫治疗过程中，免疫相关炎症性甲状腺炎的发生可能与甲状腺不良反应的因素有关，因此该研究认为，应持续对甲状腺自身抗体及患者的局部组织病理情况进行关注研究。美国梅奥医学于2017 年发表了一项关于甲状腺炎的机制的研究，在该研究中，共计93 例研究对象，对基线及每周期用药治疗前患者的甲状腺自身抗体及血清甲状腺功能进行监测，并为患者开展关于18F-FDG-PET-CT 检查，此外采集了并通过流式细胞分析发生甲状腺功能减退或急性甲状腺炎的7例患者的外周血，将分析结果对比9 例自身免疫病患者与45 例健康人，结果显示，发生甲状腺功能异常的患者共计13 例，对发生甲状腺功能异常的患者外周血检查结果进行分析，发现这些患者中，HLADR 的中性粒细胞在CD16+、CD56+表达的NK 细胞及表面存在着增多的现象，该研究基于此得出，自身抗体与甲状腺破坏机制无明确关系，认为可能与NK 细胞、T 细胞和或单核细胞介导的途径存在一定关系。

本次研究结果显示，观察组甲功减退症发生率明显低于对照组，差异显著（P<0.05）。说明基线甲功异常的患者其出现甲功减退症的发生风险更大。在观察组中，有1 例患者出现一过性亚临床甲减，有1 例出现一过性亚临床甲亢。对照组中，有3 例患者出现一过性亚临床甲亢。本次研究中，所有患者均未出现严重与甲状腺功能相关的不良反应，仅存在甲功变化的情况，这些患者虽不需接受治疗干预，但仍提示在应用PD-1 抗体的治疗中，仍需重视该药物对内分泌器官的影响，且应当对甲功进行检测。本研究中的国产抗PD-1 抗体为一种具有高亲和力、人源化的IgG4d 单克隆抗体。有相关外显子组测序分析显示，潜在的突变负荷与更佳的疗效相关。过去有相关临床研究显示，在实体瘤的治疗中，单药抗PD-1 抗体的应用药物相关的甲状腺功能减低症发生率约为5%～21%。在本次研究中，共出现1 例一过性亚临床甲减，1 例一过性亚临床甲亢及3 例一过性亚临床甲亢，发生率为10.42%，与既往研究结果相似。在国外有多项相关研究，曾报道过关于甲状腺功能减退症与亢进症相关的甲状腺炎，其中更为常见的一种为甲状腺功能减退症。在甲状腺功能减退症发生前，会出现甲状腺功能亢进症的一过性的甲状腺功能变化情况。目前关于PD-1/PD-L1 抗体治疗所造成的甲状腺不良反应机制尚不明确。在开展免疫治疗的过程中，均可受自身免疫调节异常的原因而引发甲状腺减退症和甲状腺功能亢进症。在2017 年时，欧洲肿瘤内科学大会中，发布了关于免疫治疗相关的毒性管理指南。根据该指南，提出关于肿瘤疾病的治疗中，通过免疫检查点抑制剂进行治疗，发生的甲状腺疾病主要包括了甲状腺功能减退症与甲状腺功能亢进症，该指南中指出甲状腺功能减退症为更为常见的一种甲状腺疾病。此外，大多数出现甲状腺功能亢进症的患者都是属于一种暂时性反应，且出现甲状腺功能亢进症的患者还可能进一步出现甲状腺功能减退的情况。在甲状腺功能亢进发生后，尤其是有明显症状的患者，需给予患者抗甲状腺药物、类固醇激素药物或β-受体阻滞剂进行治疗。若出现存在相关疲劳症状的亚临床甲状腺功能减退或出现甲状腺功能减退症的患者则需长期使用甲状腺激素替代治疗。

综上所述，在晚期实体瘤的临床治疗中，PD-1抗体的应用可能造成甲功减退症的发生，在用药期间应当重视患者甲功的监测，尤其重点关注基线甲功异常的人群。