血清睾酮水平与前列腺癌发生和进展的相关性探讨

龙鑫淼，钟淑芳，王江，张文君，李勇，李卿

（1.湘南学院 整合医学研究所，湖南 郴州 423000；2.湘南学院 医学影像与检验学院，湖南 郴州 423000；3.湘南学院 附属医院（临床学院）泌尿外科，湖南 郴州 423000）

0 引言

1966年，诺贝尔医学生理学或医学得主Huggins和 Hodges[1]研究首次发现了去除前列腺癌细胞赖以生存的雄激素，注入雌激素可以达到控制和延缓前列腺癌进展的效果。美国癌症协会于2018年9月发表的关于全世界癌症发生与死亡率的报告中指出前列腺癌在全球癌症发病率中排第三，前列腺癌是男性死亡率最高的类型之一[2]。由此可见，尽快了解清楚血清睾酮水平与前列腺癌的发病风险，病理分级和术后评估等诊治中的相关性为临床对前列腺癌诊断和治疗手段提供可靠理论依据已经迫在眉睫。由于血清睾酮水平与前列腺癌疾病的发生和进展的相关性受各种因素影响，例如年龄、性别、生活习惯和遗传因素，且国内尚无完整的、统一的测定值以及检验方法学上的差异性，导致研究中血清睾酮水平数据差异较大，甚至与得出的结论相悖。本综述主要就血清睾酮水平与前列腺癌发病风险，病理分期以及术后评估的相关性进行阐述。

1 血清睾酮水平与前列腺癌的发病风险

血清睾酮水平与前列腺癌的发病机制有多种假说，其中Morgentaler等[3]在分子基础上提出了“雄激素饱和”的概念，指出靶细胞表面的雄激素受体数量有限导致了“饱和”状态的发生，也就是说即使血清睾酮水平再高，但雄激素表面受体已经饱和了，所以多余的睾酮也不能进入细胞核，刺激细胞生长。Salonia等[4]提出的非线性“U”型相关性模型，最高和最低的血清睾酮水平的患者患前列腺癌的风险均有明显增加。Sonnenschein[5]认为雄激素可能不直接参与前列腺的生长作用，而是通过血浆中的“抑制因子”调节前列腺癌的生长，这种抑制因子可能对前列腺的固有增殖起抑制作用，当雄激素水平正常时，阻断抑制因子的作用，前列腺正常进行固有增殖；当雄激素水平较高时，由于雄激素之间的相互作用，对抑制因子的阻断作用减弱，故前列腺固有增殖减弱或停止。这种抑制机制的缺乏也有可能与雄激素依赖性前列腺癌(androgen dependent prostate cancer，ADPC)的发生发展相关。这些学者提出的观点都说明血清睾酮水平的高低与前列腺癌的发病风险并非简单的线性关系。

2 血清睾酮水平与前列腺癌的病理分级

目前，临床上关于前列腺癌的病理分级采用Gleason分级系统和WHO分级系统，即Gleason评分在2～4划为WHO高分化腺癌，将Gleason评分5～7划分为WHO的中分化腺癌，将Gleason评分8～10划为WHO低分化腺癌。血清睾酮水平与前列腺癌的病理分级和临床分期的相关性的研究从未停止，争论不断。观点主要分为以下两类。

2.1 血清睾酮水平与前列腺癌的病理分级和临床分期不存在某种联系

Roddam[6]等的前瞻性研究发现前列腺癌风险与血清睾酮水平之间没有相关性。徐辉[7]等人对血清睾酮水平与前列腺癌的Gleason评分及临床分期的相关性进行分析，发现血清睾酮水平与前列腺癌的Gleason评分和临床分期不相关(r分别为0.243，0.262)。同时，Shin等[8]研究了568例接受前列腺癌穿刺的患者，发现基线T＜3.85 ng/mL患者的前列腺癌发病率（38.9 %）比高水平血清睾酮患者的前列腺癌发病率（29.5 %）更高，即血清睾酮水平较低的患者比血清睾酮水平高者患前列腺癌的风险要高，但两者的差异无统计学意义(P=0.18)。

2.2 血清睾酮水平越低，前列腺癌病理分级和临床分期越高

蒋东方等[9]的研究将前列腺癌患者分为Gleason ≤6组（20例）和Gleason ≥7组（18例）分别检测记录各组患者的血清睾酮水平，其结果是前列腺癌患者中Gleason ≤6组的血清睾酮水平为（3.6±0.79）ng/mL，Gleason ≥7组血清睾酮水平为（2.85±0.77），其中 Gleason ≥7组的血清睾酮水平与Gleason ≤6组有明显差异，即Gleason ≥7组血清睾酮水平低于Gleason ≤6组有统计学意义（P值分别为0.006，0.01）。由此得出结论血清睾酮水平越低，前列腺癌的恶性程度往往越高，其Gleason评分也越高。Lane等人[10]的研究收集了455例局限性前列腺癌根治术后患者，平均中位随访期14个月，发现低血清睾酮水平与前列腺癌术后的复发和发展无明显相关性；同时还研究了445例前列腺癌患者分为睾酮＞220 ng/mL组及睾酮＜ 220 ng/mL组，发现低血清睾酮水平组患者的前列腺癌更容易向高分化癌发展。Isom Batz等人[11]的研究也证明着这一观点。他们以164例前列腺癌患者为研究对象（其中高级别组患者18例，低级别组患者146例），记录其血清总睾酮和游离睾酮水平，结果显示，高级别组前列腺癌患者血清总睾酮水平为（307±24）ng/dl,血清游离睾酮水平为（1.14±0.09）ng/dl；低级别组前列腺癌患者血清总睾酮水平为（452±12）ng/dl,血清游离睾酮水平为（1.51±0.04）ng/dl，高低级别组血清总睾酮水平和游离睾酮水平之间的差异有统计学意义。

由此得出结论：高级别前列腺癌血清总睾酮和游离睾酮水平较低级别前列腺癌血清总睾酮和游离睾酮水平低，也就是说血清睾酮水平越低，前列腺癌病理分级和临床分期越高，前列腺癌恶性程度越高。血清睾酮水平与前列腺癌的病理分级和临床分期的相关性问题，还需在进行大量实验和前瞻性研究的基础上才可能最终解。而三者之间联系的揭开，对于前列腺癌的早期诊断、治疗和治疗后发展评估方面有重要意义。

3 血清睾酮水平对前列腺癌术后的影响

前列腺癌目前的治疗手段主要是内分泌治疗，包括手术去势治疗与药物去势，或在受体水平抑制血液中雄激素的作用以达到激素阻断的效果[12]。但是这些的治疗效果欠佳，并不能有效控制患者的病情恶化，还会增加治疗的难度。对前列腺癌患者术后进行血清睾酮水平的监控，有助于临床对患者病情的评估。

2005年，Teloken[13]发现：总睾酮水平较低的患者在根治性耻骨后前列腺切除术（radical retropubic prostatectomy，RRP）标本中更常出现手术切缘阳性。可知在前列腺癌晚期根治术后，术前睾酮水平较高，预后情况较好。但睾酮水平低与长期临床疗效差之间的真正联系，需要在大规模前瞻性研究中得到验证。2017年5月，康维亭[14]报告了晚期前列腺癌根治性手术与内分泌治疗的临床效果比较。通过比较70例行前列腺癌根治性手术前后和65例行内分泌治疗前后的患者的总前列腺特异性抗原和游离前列腺特异性抗原以及睾酮的变化，发现与晚期前列腺癌内分泌治疗相比，前列腺癌根治性切除术患者术后第1月、3月、6月、12月睾酮水平较内分泌治疗组高，分别为（2.58±2.32）ng/mL vs（0.44±0.65）ng/mL、（1.59±2.11）ng/mL vs（0.33±0.59）ng/mL、（4.08± 8.96）ng/mL vs（0.56±1.10）ng/mL及（1.04±1.28）ng/mL vs（0.70±0.97）ng/mL(P=0.024、0.014、0.006、0.407)，明显可以看出前列腺癌根治性切除术短期内降低晚期前列腺癌患者血清睾酮水平慢于内分泌治疗。Ping L.Zhang[15]做了一系列实验，根据前列腺癌根治术前后的血清睾酮水平，推测前列腺癌的发生可能抑制会血清睾酮水平。2010年，张振声[16]初步研究发现治疗前血清睾酮水平与前列腺癌预后因素之间存在相关性，血清睾酮水平与前列腺癌在Jewett-Whitmore临床分期呈现出负相关的趋势。因此，血清睾酮水平较低的患者反而更容易患前列腺癌，而且在低睾酮前列腺癌患者，不管肿瘤是局限性还是已经进展到晚期，其病理分级、手术切缘阳性率、疾病缓解率以及预后都要比睾酮水平正常或偏高者差。

4 前列腺癌的雄激素剥夺治疗

雄激素剥夺治疗 (Androgen deprivation therapy，ADT)是目前局部进展期和转移性前列腺癌的标准治疗方案[17]，其治疗的基本目的是使患者达到去势水平，即血清睾酮水低于50 ng/d，从而减少睾酮对前列腺癌细胞的生长刺激。雄激素剥夺治疗可使大多数患者病情稳定或缓解，但几乎所有患者最终会由雄激素依赖性前列腺癌(androgen dependent prostate cancer，ADPC)发展成为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。Mandhani[18]的一项前瞻性非随机干预试验结果显示：基线游离睾酮水平＜150 ng/dl的患者比基线游离睾酮水平＞150 ng/dl的患者发生CRPC高3.5倍(OR3.5,95 %CI 1.01～12.76)[16]。这表明，在ADT治疗之前，较低的基线游离睾酮水平可能是患者进展为CRPC的重要预测因子。不仅仅如此，还有相关学者研究表明雄激素水平的不断降低增加了一系列不良反应，例如瘦素量减少、体脂量增加、体能下降、血糖代谢失衡、骨密度降低、勃起功能障碍和情绪改变等[19]在以ADT为主要治疗方式中，基于没有足够多的可靠研究数据，可能很难在临床上通过去睾酮补充治疗改善疾病术后可能会发生的各种不良反应。

5 小结

综上所述，血清睾酮水平与前列腺癌疾病发生和进展的相关性是较复杂的。在发病风险上，“U”型学说和分子饱和学说都表明血清睾酮水平对前列腺细胞的刺激可能存在一个平衡点；在病理分级上，血清睾酮水平越低，前列腺癌病理分级和临床分期越高，前列腺癌恶性程度越高；在术后评估方面上，对于前列腺癌患者来说，血清睾酮水平低者预后要比高者差。

尽管血清睾酮水平与前列腺癌疾病的相关性已经得到广泛的承认。但许多的研究得出的数据相差较大，结果相悖。一方面，如果在血清睾酮水平检测方法上能够统一后再进行更多的随机试验和对照试验，这样所获得的数据和结论的可信度将会大大提高。另外一方面，随着精准医学的发展，更多的疾病研究焦点聚集到了基因分子水平，若我们可以通过血清睾酮水平的高低对前列腺癌影响的表象，去更深一步探究血清睾酮水平是否对前列腺细胞的基因转录和细胞增殖的分子水平上产生了影响，进而去探索出血清睾酮水平是如何对前列腺癌疾病产生影响的，我们可能会有不一样的收获。血清睾酮水平对前列腺癌病理机制的阐明不仅能够帮助临床在治疗前和术前对不同反应类型的前列腺癌进行适时的判断和定位，而且有利于临床个体化治疗方案的制定和实现，这也将成为我们当下研究的热点和方向。