分析治疗痛风药物非布司他的临床研究进展

冯秀芳

（广西柳州市中医医院 药剂科，广西 柳州 545001）

0 引言

治疗急性痛风性关节炎药物（主要有秋水仙碱、阿那白滞素、康奈单抗）、抑制性尿酸生成药物（主要有别嘌呤醇、非布司他、托匹司他、ulodesine）以及促进性尿酸排泄药物（主要有lesinurad、尿酸酶）三类药物均取得了新进展[1-2]。其中，非布司他是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于我国痛风的临床药物治疗中不到十年时间，但被证实在痛风患者高尿酸血症的长期治疗中已经良好的成效，因而得到了医者和患者的广泛认可。

1 基本概念

1.1 痛风

痛风是成年人群体中一种比较常见的炎症性关节炎，本质上是由于体内尿酸分泌过多，使得单钠尿酸盐（MSU）尿酸盐大量沉积在关节和肾脏等部位中，从而导致了该晶体性关节疾病的形成[3]。痛风病的形成和发作通常分为四个阶段，即无明显临床症状的高尿酸症、急性关节炎、间歇性关节炎和慢性关节炎。痛风大体上依据发病源分为两种主要类型，原发性痛风和继发性痛风。其中，原发性痛风患者往往有一定的家族遗传性，但只有2%左右的原发性痛风是由先天酶的缺陷所致，绝大多数发病原因难以查明。而继发性痛风是由一些身体疾病如肾脏病、血液病等，或长期服用某些强效药以及外部环境因素等多种原因引起的[4]。

1.2 非布司他

非布司他又名非布索坦，是一种新型的选择性黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤去氢酶抑制剂，非布司他，白色片剂，服用的有效期通常为18个月。2004年初由日本帝人公司首次研发，2008年在欧洲EMEA被批准上市，2009年2月时美国批准该药用于痛风及高尿酸血症的治疗，2012最新的美国风湿病学会痛风指南也将非布司他纳入治疗高尿酸血症、痛风患者的世界A级药物列表当中，与此同时，非布司他也开始成为我们国内痛风治疗用药一个新的选择[5]。目前已经有不少关于非布司他及其他药物治疗痛风的研究结果表明，非布司他较其他药物而言，降血清尿酸效果更佳、副作用更少、安全性更高，优势更加明显，已经成为当前临床治疗痛风和高尿酸血症的优选及首选药物[6]。

2 非布司他治疗痛风的临床研究

2.1 研究进展

为了证实非布司他用于痛风治疗能取得较为显著的成效，本文将对已经取得一些研究成果且有影响力的相关临床研究进行简单的梳理和分析。

非布司他Ⅱ期临床研究：欧美国家的研究学者M.A.Becker等人选取了153例尿酸值为8.0 mg/dL的痛风患者作为研究对象，组织了一项时间最早的非布司他Ⅱ期临床研究[7]。通过将153例患者随机均分为两组，一组使用非布司他（40 mg、80 mg和120 mg）进行治疗，另外一组使用常规安慰剂治疗。该次研究的结果显示出非布司他使用组的患者与安慰剂使用组的患者在降血尿酸程度上的差异显著（P＜0.05）。因此，这项研究首次表明了非布司他确实能够有效地降低血尿酸水平，坚持长期治疗也能很好地控制血尿酸、痛风不再发作。

非布司他开放性期研究：随后R·Schumacher等人在非布司他Ⅱ期临床研究的基础上进行了又一次的随机开放试验，并持续进行了五年的研究[8]。将116例痛风患者作为研究对象，观察患者在使用非布司他的治疗期间尿酸降低程度以及将尿酸水平维持在6.0 mg/dL以下的情况。研究结果显示，当非布司他的用药剂量达到80 mg/d或120 mg/d时，90 %以上的患者都能够将体内的尿酸水平降到正常水平并有效地维持在尿酸饱和度以下，并且治疗后痛风发作率接近为零，大多数的患者痛风结节也得到了溶解。在116例患者接受治疗的初期，其中有26例受试患者有不同程度的痛风石，经长期有效的治疗之后，发现其中20例（77 %）受试者痛风石消失，其余6例患者症状均有改善。不可忽视的是，在非布司他治疗过程中难以避免不良反应的产生，但从整体上看患者所并发的不良反应程度均为轻至中度，比较常见的是患者出现腹泻、头痛和肝功能异常，整个治疗期间也未发现有患者严重不良事件出现。

（3）非布司他Ⅲ期临床研究：M.A.Becker等人接着又组织了一系列关于非布司他治疗痛风的Ⅲ期临床研究[9]。其中，FACT研究总共选取了760例患者作为观察对象，其中156患者有痛风结节，且血尿酸水平≥480 μmol/L。将760例患者随机分为3组，分别使用别嘌呤醇300 mg、非布司他80 mg非布司他120 mg进行治疗，并对受试患者随访52周。为了更好评定三组患者的治疗效果，预先设立了一个要求最终达到的标准作为参考，即在最后3个月随访中，期望患者的血尿酸盐低于357 μmol/L。而各组最终达到预先标准的结果分别为：嘌呤醇300 mg治疗组为21 %；非布司他80 mg治疗组为53 %；非布司他120 mg治疗组为62 %。因此，该结果充分地证明了相对于别嘌呤醇来讲，非布司他具有更有效降低血尿酸的作用。APEX研究与FACT研究方法类似，将尿酸值≥8.0 mg/dL1067例痛风患者随机分为5组：分别使用安慰剂治疗组、别嘌呤醇100～300 mg治疗组、非布司他80 mg治疗组、非布司他120 mg治疗组、非布司他240 mg治疗组。结果，非布司他80 mg组、120 mg组和240 mg组到达预先标准的比例都显著高于别嘌呤醇100～300 mg组的达标率。因此，该研究结果也说明非布司他降低血尿酸的效果要优于别嘌呤醇和其他安慰剂。而CONFIRMS研究，是在前面FACT、APEX研究的基础上，对非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性差做出了进一步对比研究，尤其想要证明对于轻、中度肾损害患者，两种药物是否具有同样安全有效的疗效。研究结果将降尿酸功效对比显示为：非布司他80 mg高于非布司他40 mg，非布司他40 mg又高于别嘌呤醇（300/200 mg）；并且对于轻、中度肾功能不全不能使用别嘌呤醇的患者，非布司他同样适用。

（4）非布司他用药剂量对比研究：日本学者主要针对不同剂量非布司他对患者的治疗效果，进行对比研究。该研究与非布司他Ⅱ期临床研究类似。也是通过将128名痛风或高尿酸血症的日本受试者进行分组，在进行为期2周的非布司他之后，第3周开始对所有患者进行安慰剂与非布司他的对照治疗。同时，非布司他治疗组患者又分别接受10 mg qd、20 mg qd、40 mg qd三种不同剂量的非布司他治疗，继续治疗4周。等到6周的治疗结束之后，结果显示使用安慰剂治疗组和使用不同剂量的非布司他治疗组各剂量组，所有受试患者的尿酸水平平均下降率分别为0.1 %、20.1 %、31.5 %、41.9 %。

以上不同阶段的实验及研究都表明，与别嘌呤醇以及其他同类型的安慰剂治疗相比较，痛风或高尿酸血症的患者使用非布司他治疗之后，其血清尿酸水平快速降低到6.0 mg/dL以下的效果显著，且安全性高，不良反应少、程度较轻。同时，以上研究结果也都表明，对于需要长时间持续治疗的痛风患者来说，非布司他比别嘌呤醇及其他安慰剂更加适用。

2.2 共同研究结论

纵观一系列的研究以及众多关于非布司他药物的应用研究的相关成果，能够从中得到大致相同的研究结论和成果，本部分将对其进行整理。

首先，非布司他是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于我国痛风的临床药物治疗中不到十年时间，但被证实在痛风患者高尿酸血症的长期治疗中取得了良好的成效，因而得到了医者和患者的广泛认可。经相关研究证明，该药物与在这之前已经被普遍应用的处于居高不下地位的别嘌呤醇（allopurino1）相比较而言，非布司他可明显降低血尿酸水平它更能有效降低并维持血清尿酸浓度不超过其饱和度，从而诱导尿酸盐结晶逐渐溶解，进此控制疾病的发作和快速进展。更为重要的是，尽管别嘌呤醇同样能起到抑制黄嘌呤氧化酶产生的作用，减少尿酸形成，并降低血尿酸浓度，但该药物仅适用于尿酸生成过多的患者，即适合痛风发作间期和慢性期患者使用，而肾功能损伤者是禁止使用的。

非布司他能发生作用在于它能够同时抑制还原型和氧化型两种黄嘌呤氧化酶的快速增长和复发，而且进而人体后会形成一种药物-酶复合物，该复合物能将黄嘌呤氧化酶的数量保持在一个相对稳定的范围内，于是便于非布司他发挥更强的降尿酸作用。此外，由于非布司他本身对黄嘌呤氧化酶存在高度的敏感性与选择性，因此它不会影响到嘌呤和嘧啶正常代谢的功能[10]。同时，非布司他代谢后可通过肾脏、粪便、胆汁、肠道多途径排泄，优于别嘌呤醇的单途径排泄，因此它的适用人群范围更广，对那些肾脏受到轻度或中度损伤的同时对别嘌呤醇过敏的痛风患者。总的说来，非布司他属于一种更安全有效且适用范围更广的新型降尿酸药。依据现有临床数据，其结果指出临床上那些使用别嘌呤醇治疗却没能够取得确切和明显效果的高尿酸以及痛风患者，以及肾功能受损而不能使用勒别嘌呤醇的高尿酸血症患者恰恰成为了非布司他最理想的目标患者人群，从而有力地证明了非布司他是一种能够适用于轻至中度肾功能受损的高尿酸血症患者的临床治疗药物[11]。

由此可知，非布司他最大的作用就主要在于以下两点：一是有效抑制尿酸生成，通过抑制黄嘌呤氧化酶并阻断次黄嘌呤实现转化，从而有效降低血尿酸浓度，还能够减少尿酸盐在关节及其周围组织的沉积，进而可有效治疗痛风[12]。二是促进尿酸排泄的药物：治疗痛风的关键除了抑制尿酸生成，还需要疏通促进尿酸排泄的通道。非布司他属于能够促进尿酸排泄的药物，不但保证了代谢多途径的实现，也可以抑制肾小管中尿酸的重吸收以增加尿酸排出，因此便可有效降低血中尿酸水平，从而大大提高患者的治疗效果。

其次，相关研究也表明患者口服非布司他能够将其药性吸收完全，其药性的达峰时间约为1 h，其中生物利用度达到85 %左右，4 h后将进入将半衰期，持续14 h左右[13]。非布司他主要在肝脏中通过葡萄糖苷酸形式和氧化形式完成代谢，代谢产物将通过不同途径排出，50 %随粪便排泄，5 %的药物以原形经尿液排泄，剩下的会通过肾脏以及胆汁排出。轻度或中度肾衰竭患者的服药剂量无须进行调整。注意孕妇和哺乳期妇女需要慎用此药。

最后，使用非布司他也有需注意的地方。一是痛风患者在服用非布司他药物的初始阶段，会伴随部分痛风症状的发作，如关节部位出现疼痛、水肿、红肿和炎症等情况。这时可叮嘱患者无须紧张害怕，往往是由于体内尿酸水平开始改变使得沉积于各关节组织部位的尿酸盐被动员出来，非布司他开始发生作用[14]。患者不需要在这个时候停止用药，只需要仔细对患者的个体情况进行准确判断，再给予相应的缓解或治疗。有研究指出，在非布司他的用药初期，可以联用适量的非甾体抗炎药或秋水仙碱来预防一些痛风症状的发生（秋水仙碱是一种治疗痛风性关节炎急性发作并预防复发性痛风性关节炎急性发作的特效药物，通过抑制细胞吞噬尿酸钠晶体、NALP3炎性体活化，抑制IL-1B生成及释放，抑制局部细胞产生白介素-6等，从而控制关节局部的肿痛及炎症反应）[15]。二是在患者用药期间，如果患者出现身体疲乏、食欲差、黄疸等症状的肝功能异常以及腹泻头疼情况，要及时给予准确诊断，确定该部分患者的肝功能受到了异常损坏时，就需要立马停止用药。并对引起这些状况出现的原因进行分析，尽量确定可能的原因，如果无法确定，就不能再将非布司他继续用于这部分患者。三是对于具有潜在的甚至严重的心血管病史或者危险因子的患者来讲，非布司他的使用可能会导致患者出现心血管疾病这一严重不良反应。

3 结论

痛风发病率呈上升趋势，同时还引起了各种不良并发症的出现，而高尿酸血症为导致痛风的基础原因。经过研究证明，非布司他作为目前的新型抗尿酸药物，的确具有显著的治疗成效。与此同时，关于将非布司他这一药物在痛风治疗中的应用研究进展也十分迅速，并且关于该药物的有关研究还在继续深入中。本文通过分析这些研究的结果，对非布司他这一抑制性尿酸生成药物的药效机制、特点优势、注意事项以及医用成效都进行了充分的说明，从而肯定了其临床价值。