偏头痛患者应用阿米替林防治的研究进展

陈俊宇，蓝瑞芳

（广西壮族自治区钦州市第一人民医院 神经内科二区，广西 钦州 535099）

0 引言

目前临床上，偏头痛属于多发疾病，属于一种神经内科疾病。临床主要表现为恶心呕吐、视觉障碍、植物神经失调、发作性或搏动性双侧及一侧头痛[1]。一般于感染、停药或是换季时会引发头痛。因为临床医学尚未发现能够根治的药物，偏头痛患者会发生疼痛剧烈或反复发作的症状。患者疼痛一旦发作，为了能够减轻疼痛感反而会滥用药物，从而造成患者对药物的依赖性、出现毒副作用，同时也对患者的经济造成严重损失[2]。偏头痛的治疗方法主要包含：药物治疗及非药物治疗，其中前者又包括预防性药物治疗及急性发作期药物治疗[3]。其中预防性的药物主要有抗抑郁药物、抗癫痫药物、钙离子阻滞剂、β 受体阻滞剂等，而阿米替林作为三环类抗抑郁的药物，已有大量的临床研究表明，在预防及治疗偏头痛疾病上有着较好的作用，同时性价比较高，适合在临床预防、治疗中推广应用[4]。

1 偏头痛与发病机制

1.1 偏头痛与发病机制

医学上对偏头痛发病机制的学说包括：血管源性学说、神经源性学说以及两者联合学说，两者联合学说成为目前人们比较接受的偏头痛发病机制的学说[5]。偏头痛患者头痛发作时，其血液中的5-HT 浓度会开始下降，这是医学上三种学说都一致认同的主要作用机制，并且，大部分的偏头痛患者日常工作生活中都会有一定程度的心理障碍，伴有焦虑、抑郁等倾向，所以患者的情绪变化也是头痛发作的一种影响因素[6]。

1.2 偏头痛与QOL

头痛属于较为常见的整体症状，在欧美等国中，偏头痛患者占普通人群的13 %-15 %。在亚洲某国中，偏头痛患者占普通人群高达20 %。某项对大学生的研究调查显示，偏头痛的学生达20 %，而其它类的头痛学生高达45 %，由此可见，普通人群中头痛的患者比较巨大[7]。其中紧张型头痛和偏头痛属于慢性头痛疾病，而慢性头痛在治疗中，药物治疗很难彻底改善临床症状，伴随患者治疗的延续，病例中逐渐趋于长期化、慢性化的数量也在不断增加。患有偏头痛的人在性格上有着较大的依赖性倾向，多伴有行为、社会、心理方面的问题以及滥用镇痛剂、忧郁状态、睡眠障碍等问题，对偏头痛患者的QOL 产生了巨大的影响[8]。

2 阿米替林与治疗

2.1 阿米替林与作用机制

阿米替林属于三环类抗抑郁的药物，其主要作用机制为：（1）经过对加强镇痛弥散神经元的作用，对5-羟色胺进行抑制（5-HT），从而促使释放去甲肾上腺素，起到镇痛的效果作用；（2）将5-HT 2受体下调；（3）对钠通道抑制，此机制或许与外周致敏的抑制有着潜在的关联性；（4）经过与肾上腺1受体的竞争，可以强化腹内侧核抑制神经元下行的作用；（5）经过对氨基丁酸（GABA）中转运蛋白的亚型1和亚型2的抑制，对GABA-A 受体进行刺激，从而提高GABA 水平[9]。相关研究中证明，阿米替林对患者的皮层有着扩散性及抑制性作用，对慢性偏头痛的预防和治疗有着明显的效果[10]。

2.2 阿米替林与用药剂量

目前阿米替林在临床中尚未有比较统一使用剂量。各国对阿米替林的使用剂量均不统一，美国的研究指南认为10-50 mg 的阿米替林有效，欧洲的研究指南认为50-100 mg 的阿米替林有效[11]。曾经有一项相关研究，对132 例的偏头痛患者使用25 mg 与50 mg 的阿米替林，比较两种剂量的临床效果差异，结果显示，两种剂量的阿米替林在治疗偏头痛患者的临床上均有效果，但25 mg 和50 mg 的差异比较无统计学意义[12]。医学者普遍认为，药物的效果均良好的情况下，剂量越小越好。该研究使用25 mg 的阿米替林进行治疗，偏头痛患者的治疗获得了效果，与欧洲、美国的研究相吻合。该研究还同时在3 家医院实施，72 例患者中只出现了4 例不良反应，剩余患者均完成该临床研究。阿米替林主要包含便秘、视物模糊、体重增加、健忘、呕吐、恶心、直立性低血压、注意力不集中、口干、嗜睡等不良反应症状[13]。如果阿米替林剂量过大，还可以引起心律失常，室性心动过速则较为常见[14]。该研究4 例不良反应是3 例口干、1 例嗜睡，证明25 mg 的阿米替林对患者而言，是相对比较安全的使用剂量。

2.3 小剂量的阿米替林的功效

目前临床中已有诸多相关研究证实，小剂量的阿米替林能够有效降低偏头痛患者的头痛频率[15]。我国人们体型相对外国人们体型偏小，针对偏头痛的治疗可以使用小剂量的阿米替林，临床效果欠佳时，在酌情追加用药剂量。与其他各国使用治疗剂量不同的原因可能是：药物对不同个体带来的不良反应的差异不同；有无发生合并抑郁状态；患者体内存在的阿米替林的浓度也所有差异；其他各国对阿米替林均有不同的评价标准，其结果也会有所不同[16]。目前，对偏头痛治疗的使用剂量仍未有一个明确的指标，仍需大量临床研究来充分明确阿米替林的临床疗效与使用剂量。

2.4 联合其他药物及非药物的治疗

目前尚未明确偏头痛的发病机制，临床治疗中，药物有着诸多作用的靶点，阿米替林经过对5-HT 受体的抑制，增加肾上腺素，阿片类药物的加入也可达到较好的镇痛作用，且偏头痛患者治疗时单纯使用阿米替林，其药物产生的不良反应往往会限制有效剂量的增加，但是已经通过对动物的相关研究证明，阿米替林加入阿片类药物对治疗镇痛有着很好的协同作用[17]。研究结果表明使用阿米替林时可以联合其他药物共同进行治疗，这样可以降低阿米替林的使用剂量，有效减少不良反应的出现。

临床中也对阿米替林联合非药物治疗偏头痛的进行了相关研究，某项研究中，使用阿米替林联合脊椎推拿术在临床效果上与单纯使用阿米替林的治疗效果相同，但是，使用联合治疗的不良反应较小，对发作频率较重的偏头痛患者可以选择联合治疗的方法[18]。此外，针对青少年偏头痛的一项研究中，为青少年设计适当的光照、充足睡眠、合理饮食等方面的治疗，结果证实可以有效降低使用阿米替林的剂量[19]。

2.5 阿米替林与QOL

原发性头痛中，偏头痛属于较为常见的类型，有着高患病率、高发病率的特点，极大的影响了患病患者的生活质量，头痛发作时，疼痛感较重的患者，极易滥用药物，对药物产生依赖，导致病情的加重[20]。偏头痛患者由于发作时剧烈头痛，情绪变化巨大，多会产生抑郁症等不良症状，给治疗造成极大的难度。目前相关研究认为，抑郁症的病因与中枢神经内五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)有关，且与受体的功能低下也有关联，是造成临床上多数患者难以治疗的原因，与中枢神经系统中某些功能及结构异常和下丘脑-垂体-性腺轴 (HPG)、下丘脑-垂体-甲状腺轴 (HPT)、下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA)的功能异常有关，神经轴多轴内分泌异常，造成治疗效果较差，导致病程延长[21]。阿米替林能有抑制5-HT 和NE 的摄取，升高其浓度，给药后肾上腺B 受体下调，起到快速抗抑郁的效果，这种作用机制能够较好的抗抑郁，并且，有着较强抗焦虑和促进睡眠的作用[22]。

2.6 阿米替林与脑电图

相关研究显示，偏头痛患者的脑电图有某种程度的变化，但患者使用阿米替林进行治疗，脑电图治疗前、后未有显著的变化[23]。一部分医学者认为，偏头痛患者的脑电图出现变化，其主要临床表现是局灶性波增多，有的患者甚至还发生类似癫痫发作的棘慢波、尖波、棘波等改变。曾经有一项相关研究，研究者认为与正常人群相比，偏头痛患者的脑电图会出现显著差异，所以，将患者的脑电图当做诊断的临床依据之一[24]。但最终研究发现，使用阿米替林进行治疗，68 例患者治疗前有30 例患者发生脑电图的改变，治疗后只有29例患者发生脑电图改变，所以，对偏头痛的确诊标准是否可以将脑电图作为依据，还需要继续深入探讨。

2.7 阿米替林与不良反应

阿米替林比较适合混合型偏头痛患者，主要是包含抑郁、失眠及紧张型头痛的患者，需要注意合并双向情感障碍患者，此类患者极易发作躁狂症，所以不能采用阿米替林[25]。阿米替林主要分为抗5-HT、抗组胺、抗胆碱能样等不良反应。其临床不良反应主要包括便秘、视物模糊、体重增加、健忘、呕吐、恶心、直立性低血压、注意力不集中、口干、嗜睡[26]。在阿米替林的使用上，患者使用剂量过高，患者的心脏传导功能可能会造成损坏，造成心率失常及QT 间期延长，导致束支传导阻滞，同时出现室性心动过速，所以，对于体位性低血压、晕厥、及房室传导阻滞的患者谨慎使用，同时，心肌梗死患者的急性恢复期也应谨慎使用[27]。此外，阿米替林能够造成瘦素蛋白抵抗，从而导致体质量及血清瘦素蛋白指数可能会增加[29]。体质量增加，可能由此会造成患者增加心脑血管疾病的风险因素，也可能会造成患者头痛程度加重及频率增加，尤其是患有先兆偏头痛的患者，其体质量的增加，是独立的心血管疾病的危险因素[30]。

综上所述，偏头痛患者的病例中，绝大多数的患者都有一定程度的植物神经功能紊乱症状。其中最多是消化道症状，其次是情绪不稳定和睡眠障碍症状。阿米替林可以调节神经递质，降低神经元敏感性，具有镇痛、抗抑郁、镇静的作用，能够帮助患者有效睡眠、抗焦虑，患者的认知功能改善，自我感觉良好，整体的生活质量得到提升，因此，临床中加大了阿米替林对偏头痛患者的应用。对偏头痛患者的预防及治疗，使用小剂量的阿米替林能够降低发作时疼痛的程度，同时，还能减轻头痛发作的频率，且较少的不良反应，值得为患者应用。相关研究证明，使用小剂量的阿米替林对偏头痛患者进行治疗，其临床疗效较为满意，患者的远期疗效也相对比较平稳，头痛复发的几率较低，是偏头痛患者治疗方案中比较理想的方案之一。目前，仍需要大量研究对比来探讨阿米替林在治疗时使用的剂量与疗效的相关性，以及探讨阿米替林用于偏头痛患者的预防及治疗的最佳使用剂量。