抗生素联合激素治疗3 例免疫性脑炎患者的效果分析

戴 准，罗旭东，杨志江，余洋洋，陈康杜，林举达（通信作者）

（广东医科大学附属医院精神心理科 广东 湛江 524001）

自身免疫性脑炎是一类涉及中枢神经系统的免疫介导性疾病，临床呈急性或亚急性起病，疾病发展过程表现为从相对轻微或隐匿性的认知功能损害到较复杂的伴有难治性癫痫发作的脑病。近年来，自身免疫性脑炎的研究发展迅速，神经元抗体谱系的扩展及实验室抗体检测技术的进步，越来越多的免疫性脑炎被确诊[1-2]。不同的抗体类型以及不同部位的神经系统的损害，其临床特点有所差异。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-Nmethyl-D-as-partate receptor encephalitis, NMDA）型免疫性脑炎是免疫性脑炎的一种，可发生在任何年龄段，主要以精神行为异常、痫性发作及意识障碍等形式起病。自2010 年国内首次报道抗NMDA 受体脑炎病例以来[3]，随着对抗NMDA 受体脑炎认识的深入，其诊断和治疗越发受到临床的规范及重视。学者林举达[4]2016 年提出，包括免疫性脑炎、精神分裂症、抑郁症、孤独症、系统性红斑狼疮、糖尿病、阿尔茨海默氏病等在内的疾病，它们可能遵循着一条普遍存在的致病模式：体表皮肤黏膜局部局限性慢性隐性细菌性感染致远距离组织器官毒素性损害伴炎症免疫性反应。基于此，本文对2018 年5 月—2020 年7 月在广东医科大学附属医院收治的3 例以精神行为异常及情绪变化为首发症状的抗NMDA 型免疫性脑炎进行了抗生素抗细菌感染联合激素治疗，取得了良好效果，现报道如下。

1.病例摘要

病例1：陈**，22 岁，女性，因行为异常伴情绪不稳8 d 于2018 年5 月1 日入院。患者入院前8 d 因工作的事情受到刺激，继而出现少语，不愿与人沟通，听人说话有回声，一个人在家里来回走动，不睡觉，家属劝阻时出现攻击行为，紧张、恐惧感。情绪不稳定、哭闹。在我院门诊就诊，口服镇静药后出现流涎。入院查体：脉搏：129 次/min，余生命体征正常，心肺腹查体无异常，四肢肌力、肌张力检查不配合，病理征及脑膜刺激征阴性。专科检查：意识朦胧，定向力不完整，衣冠不整洁，表情紧张，检查不合作；生活需要家人照顾，胃纳差，睡眠差，语量少，语音低沉，言语语句凌乱；注意力涣散，记忆力、智力检查不能配合；情感反应欠协调，烦躁、易激惹；自知力不完整；未暴露明显的错觉、幻觉、妄想。入院初步诊断为：急性精神分裂症样精神病性障碍。入院后2018-05-02 血常规：白细胞计数（WBC）9.33×109/L，中性粒细胞比例71.6%，血内毒素鳌定量测定（LPS 脂多糖）0.019 EU/mL。生化：谷丙转氨酶（ALT）50.6 U/L，谷草转氨酶（AST）58.1 U/L。心电图提示：（1）窦性心动过速伴不齐，（2）ST-T 改变。免疫五项：风湿四项、PCT、血沉、甲功三项、胸片、头部磁共振未见异常。患者血白细胞中性粒细胞高（71.6%），考虑存在细菌感染，给予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 静脉滴注抗感染治疗，同时予利培酮、奥氮平等抗精神病治疗，住院第6 天患者呈嗜睡状，低热，查体颈部僵硬，住院第7 天，行腰椎穿刺术取脑脊液送检，脑脊液生化：微量总蛋白415.7 mg/L，余未见异常；脑脊液常规正常，细菌检查未检出微生物。住院第9 天，患者神志逐渐清晰，咳嗽、咳痰，痰多黏稠、难以咳出。能与人交流对答，追问病史发现患者存在幻听，自述有人要害她。中午突发四肢抽搐、牙关紧闭，口唇发绀，意识不清，予地西泮镇静、解痉，吸痰、吸氧等处理后，患者神智恢复正常，能做简单回应，抽搐过程约半分钟，过后不能回忆发作过程。住院第15 日，患者神志逐渐清晰，情绪较前稳定，精神疲倦，行为举止较前条理，病情有所好转，睡眠时间稍长。脑脊液免疫性脑炎检测（金域）结果提示：抗谷氨酸受体（NMDA 型）抗体IgG：++，1:3.2，抗谷氨酸受体（AMPA1 型）抗体IgG 阴性，抗谷氨酸受体（AMPA2 型）抗体IgG 阴性，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 抗体IgG 阴性，抗接触蛋白关联蛋白2 抗体IgG 阴性，抗GABA B 受体抗体IgG 阴性。考虑为抗NMDA 型免疫性脑炎。住院第17 天停用阿莫西林氟氯西林（共用15 d，总量60 g）；并开始使用激素治疗，具体方案为甲强龙1 000 mg 冲击治疗3 d，继而递减为500 mg 冲击治疗3 d，再递减为40 mg 治疗2 d，接着改为口服泼尼松片；激素治疗的前期配合使用丙种球蛋白20 g/d 冲击治疗3 d。抗精神病药物方面，根据症状使用利培酮、奥氮平等。住院第18 日，患者神志清晰，能对答交流，自觉胸闷，睡眠多，疲倦，食欲可。住院第21 日，患者精神好，查房时与医生正常交流，自觉躯体无明显不适，家属反映无乱语，睡眠好，生活能自理。出院前，抗精神病药仅用利培酮1 mg 每晚，住院24 d 症状基本痊愈出院。出院1 个月后复诊患者情绪良好，言行正常，无不适的感受；3 个月复诊时患者表达欲外出工作，家人述其情绪稳定，言行无异于发病前。出院两年半后的2020 年11 月10 日电话回访，患者已恢复正常工作和生活。

病例2：陈**，25 岁，男性，因精神行为紊乱16 d，加重6 d 于2019 年5 月24 入院。患者平素性格开朗，喜好交友，闲时喜喝点小酒、与朋友打扑克牌。近4 个月来患者工作环境发生较大的变化，家属发现其说话较前减少。16 d 前患者饮酒后呕吐并发现其精神行为紊乱，“感觉他整个人都变了”，眼神恍惚，嘴巴乱动，家人问什么都不愿意回答，反应迟钝，伴咳嗽，发热，最高体温38 ℃，无畏寒，无头晕头痛、无胸痛心悸，无腹痛腹泻，家属带其至我院呼吸科门诊就诊，血常规检查示：WBC 13.13×109/L，NE 81.13%，心电图、胸片未见异常，予可乐必妥0.5 g/d、伊托必利150 g/d 等治疗，症状无明显缓解。14 d 前出现头痛、言语不清、反应差，家属再次带其至本市第二人民医院就诊，并于神经内科住院治疗，家人问他的银行卡密码回答说不记得了，行头颅CT 检查未见明显异常，诊断为：（1）神经官能症，（2）肺炎，（3）高尿酸血症。予“抗抑郁、祛痰”治疗，住院1 周后症状好转，可回忆起自己的银行卡密码。6 d 前患者上述症状加重，凭空闻语、凭空视物，听见村里人在议论他，讲他的坏话，话题多为平日打麻将、玩扑克的场景，并出现隔空对话，称有人要砍他，为此不敢进房间，在家门口凭空看见有人在放电影，感觉自己的大脑有一层隔膜，敏感多疑、自言自语、发呆、少语、少动，伴紧张、恐惧，整晚不睡觉，情绪不稳。入院时查体：脉搏110 次/分，余生命体征平稳，咽充血，心肺腹无异常，四肢肌力、肌张力正常，病理征及脑膜刺激征阴性。专科检查：意识尚清晰，定向力尚完整，接触配合，可获感知综合障碍，可获幻听、幻视，可获思维贫乏，有关系妄想、被害妄想，注意力涣散，意志减弱，行为退缩；自知力不完整。入院初步诊断为：急性而短暂的精神病性障碍。入院后血常规：白细胞计数8.10×109/L，中性粒细胞比例64.20%，血液内毒素鳌定量测定（LPS 脂多糖）0.253 EU/mL，ASO 1 17 IU/mL。生化36 项：尿酸：486.5 μmol/L，余正常；大小便常规、血沉、凝血四项、甲功三项、免疫五项未见明显异常。2019-05-24 心电图、腹部及泌尿系B超无异常。结合患者咳嗽、咽充血，ASO高，曾有发烧体温38 ℃，血液内毒素鳌定量测定（LPS 脂多糖）高，考虑患者存在咽扁桃体链球菌感染，予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 静脉滴注，2019-06-01 头部磁共振平扫+增强+波谱成像提示：左小脑半球、左侧顶枕叶、桥脑、中脑多发异常信号灶，结合波谱，首先考虑非肿瘤性病变以脱髓鞘病变可能性大。行腰椎穿刺术取脑脊液检测（金域）提示：抗NMDA 抗体（细胞免疫双荧光法）阳性1:10，血清：抗NMDA 抗体（细胞免疫双荧光法）阳性1:300，脑脊液常规检查：潘迪氏试验弱阳性，脑脊液生化：氯128.6 mmol/L，葡萄糖3.85 mmol/L，微量白蛋白208.6 mg/L，总蛋白423 mg/L；脑脊液细菌检查未检出微生物；脑脊液内毒素鳌定量测定（LPS 脂多糖）：0.038 8 EU/mL。诊断为：抗NMDA 型免疫性脑炎。予甲强龙联合丙球冲击治疗，甲强龙500 mg/d 静脉滴注3 d，继而甲强龙减量至250 mg/d 3 d，再减量至125 mg/d 3 d，改为口服泼尼松片60 mg/d 14 d，然后每2 周递减5 mg。激素冲击起始时，配合丙种球蛋白20 g/d 静脉滴注6 d，治疗过程中，患者一度出现烦躁、大喊大叫，家人及医护人员问之不答、欲逃出病房，需约束四肢。予氯丙嗪、异丙嗪、地西泮等镇静治疗，同时予口服奥氮平（再普乐）、氟哌啶醇片、氯硝基安定抗精神症状。入院第11 天，阿莫西林氟氯西林药库库存不足，改为0.9%氯化钠溶液+头孢曲松2.0 g/d静脉滴注，继续抗感染治疗。同时考虑患者意识朦胧，意识清晰度降低，予纳洛酮0.4 mg/d 静脉注射3 d 促醒治疗。入院第13 天，患者烦躁的情绪开始逐渐减轻，偶有冲动，冲动时怒吼，谈及回家意愿时尤为明显。入院第15 天，饮水呛咳，右侧上肢肌张力稍增高；幻觉、妄想症状消失。入院17 d，情绪渐转平稳。入院24 d，停用头孢曲松，改为头孢呋辛酯500 mg/d 口服抗感染，入院27 日患者情绪平稳，睡眠可、胃纳可，偶表达回家的愿望，经解释后，能接受并继续在病房治疗。复查血常规：白细胞计数：18.74×109/L，中性粒细胞比例：87.30%，患者仍有咳嗽、咳痰，无发热。予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d抗感染治疗后，咳嗽症状改善。入院第33 日，改口服头孢呋辛酯抗感染治疗。入院35 日，患者情绪平稳，言语逻辑好，咳嗽咳痰明显减轻，予办理出院。住院期间，先后静脉使用阿莫西林氟氯西林共64 g,头孢曲松26 g,口服头孢呋辛酯3.0 g，共抗感染治疗24 d。出院两周后，于2019 年7 月15 日为了强化疗效，安排再一次入院治疗，情绪较平稳，复查头部磁共振：与5 月31 日旧片对比，原左小脑半球、左侧颞顶枕叶、桥脑、中脑多发T1WI 稍低信号、T2WI 稍高信号灶较前减少、缩小；现病灶以左顶叶为主，DWI 局部轻中度弥散受限，强化程度较前减弱，呈小斑片状轻微强化；病灶以低灌注为主；未见新发病灶；MRS 未见异常。患者述有咽痛、咳嗽，咳白色黏液痰，无畏寒、无发热，查血常规提示：WBC14.19×109/L，考虑急性咽炎，予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 静脉滴注持续10 d。病情进一步好转出院，此次住院期间情绪平稳。出院后3 个月复诊，患者情绪稳定，言行正常，生活能自理，能与家人交流自身的感受、谈笑。出院一年后的2020 年11 月10 日电话回访，患者情绪稳定，已在广州工作。

病例3：周**，36 岁，女性，言行异常15 d 于2020 年6 月11 日入院。患者入院前15 d，为家庭矛盾出现情绪不稳、情绪低落、哭闹、毁物、无目的冲动，烦躁、痛苦，工作效率明显下降，不愿与人交流，随后症状逐渐加重，表达困难，就诊于当地人民医院神经内料，行头部磁共振检查提示：（1）右侧反射冠区缺血，（2）右侧上颌窦黏膜下囊肿。诊断为：（1）脑梗死，（2）精神异常查因。予艾司西酞普兰、抗小板聚集、降脂、改善睡眠、改善循环、营养神经等药物治疗，病情无明显好转。入本院前3 d，出现胡言乱语、随地打滚，大喊大叫、反复大喊“很害怕”、哭泣、惊恐，遂入住我科。入院查体：生命体征平稳，心肺腹无异常，神经系统检查欠合作，未见明显异常。精神检查：意识欠清晰，表情紧张，语量增多，语句凌乱，定向力、自知力不完整；余精神检查项目无法配合。入院后血常规、大便常规、小便常规、生化全套、甲功六项、血沉、风湿四项、免疫五项、凝血功能、腹部及泌尿系B 超、胸片、心电图均未见异常，血液内毒素鳌定量测定（LPS 脂多糖）：0.072 EU/mL。初步诊断为：（1）急性精神分裂症样精神病性障碍，（2）右冠区脑缺血。予氯丙嗪、异丙嗪、地西泮等镇静治疗，同时予奥卡西平0.3 g/d,氨磺必利0.4 g/d,富马酸喹硫平（思瑞康）等稳定情绪及抗精神病性治疗。住院期间患者述咽喉疼痛，查体咽部充血，考虑急性咽炎，予口服头孢呋辛酯0.5 g/d 及甲硝唑0.4 g/d 抗感染治疗。住院第5 天，头部磁共振示：双侧上颌窦炎症，余头颅MRI 平扫、DWI 及MRA 未见异常。治疗过程中，患者经过抗精神病药物治疗后，情绪逐渐稳定，哭泣、烦躁、惊恐逐渐减少，睡眠好。住院第11 天，出现烦躁、哭闹，继而出现语量少，表达困难；住院第17 天停用口服的抗生素（共用头孢呋辛酯及甲硝唑14 d）。住院第20 天，患者家属反映患者病情好转，间中有意识朦胧，基本能听懂家属及医生讲话，但只能用“嗯”作简单应答，不能说词句，但能书写文字表达意思。考虑患者意识水平低，停用思瑞康，予纳洛酮0.4 mg/d静脉注射3 日以提高意识水平。住院第22 天，行腰椎穿刺术取脑脊液送检，并送免疫性脑炎相关抗体检测。住院第26 天，脑脊液（金域）结果回报：脑脊液抗谷氨酸受体（NMDA 型）抗体IgG 阳性（+）1:30，血液抗谷氨酸受体（NMDA 型）抗体IgG 阳性（+）1:10。考虑为抗NMDA 型免疫性脑炎，予激素及丙种球蛋白冲击治疗。具体方案为：丙种球蛋白20 g/d 持续5 d，0.9%氯化钠溶液5 00 mL+甲强龙1 000 mg/d 静脉滴注持续3 d，继而甲强龙减半为500 mg/d 3 d，240 mg/d 3 d，120 mg/d 3 d，改为甲泼尼龙片60 mg/d,每5 d 减量4 mg。住院第32 天，患者意识水平明显提升，情绪稳定，睡眠好，表达能力明显改善，能与家人及医护人员进行简单交谈，语量较前增多，部分物品不能命名，能讲出其用途。住院第38 天，患者言语恢复良好，能命名日常生活用品并说出具体用途，反应灵敏，语量正常，与家人正常交流。住院40 d 出院，出院后继续口服奥卡西平0.3 g/d，氨磺必利0.2 g/d，甲泼尼龙及护胃补钙等治疗。出院后情绪稳定，1 周后复诊，停用奥卡西平及氨磺必利。1 个月复诊患者情绪稳定，生活能自理，言语表达好。2020 年11 月10 日电话回访，患者已停药，已恢复正常的生活状态，能照料家人及子女的生活。

2.讨论

病例特点：（1）上述3 个案例以精神异常及情绪变化为首发症状，病前有心理事件，诊疗过程的起初被诊断为精神类疾病而在我科住院治疗，在住院治疗的过程中，发现其与既往的精神疾病患者的症状及过程有差异，如伴有抽搐发作、肢体肌张力的障碍或言语表达的异常，经过抗精神病治疗后，症状稍改善，但病情反复，效果欠佳。（2）脑脊液免疫性脑炎相关抗体及血液免疫性脑炎相关抗体阳性，明确免疫性脑炎。（3）第2 个案例的头部磁共振平扫+增强+波谱成像提示：左小脑半球、左侧顶枕叶、桥脑、中脑多发异常信号灶，结合波谱，首先考虑非肿性病变以脱髓鞘病变可能性大；其余两例患者MRI 未见明显异常。（4）3 例患者的血液LPS及1 例脑脊液的LPS 升高（另2 例脑脊液LPS 未测）。（5）经过抗生素、激素及丙种球蛋白的治疗后，患者的意识状态及精神情绪方面的症状明显改善，并在较短的时间内达到较好的疗效而停用抗精神病药物，停药后无复发，均已回归社会。（6）此3 个案例，均有咽喉部的感染，表现为咽痛、咳嗽、咳痰，其中病例3 的MRI 还提示双侧上颌窦炎症；不仅如此，这些案例还存在血白细胞增高，中性粒细胞比例增高，血ASO 增高，血内毒素增高；这些指标可作为外周侵袭性细菌感染存在的证据。（7）此3 位患者经过足量的抗感染、激素治疗后，精神症状在短期内消失，疾病痊愈，回归社会，正常工作和生活。

结果分析：通过对这些案例的分析和观察，本文认为，抗NMDA 型免疫性脑炎是一个由脑外皮肤黏膜处侵袭性细菌感染作为始发原因，毒血症是其核心性病理生理过程，引起了远距离的大脑毒素中毒性损害；在整个疾病过程中同时伴随着炎症免疫性反应，并进一步叠加损害了包括大脑在内的躯体各组织器官；这是一个具有全身性过程的全身性疾病；毒素通过血液运输进入大脑（其中作了检测的1 例脑脊液LPS 阳性），此外还可能经淋巴系统入脑或外周末梢神经神经沿神经根内膜等途径入脑[5]，继而破坏了脑神经细胞，让膜上具有抗原性的蛋白暴露，刺激机体产生相应的NMDA 抗体[6]；抗原抗体的免疫性结合进一步损害了大脑；这一免疫性损害是继发性过程性的反应[4]，而不是疾病的始发原因；精神症状主要为毒素所致的中毒性损害的病理性脑病[7-8]的症状群；充分的抗生素抗细菌感染治疗和清除感染灶是免疫性脑炎这类疾病的病因学治疗。