二甲双胍治疗非糖尿病疾病的作用研究进展

时间：2024-05-15

文灿丽

（全州县人民医院广西桂林 541500）

二甲双胍因具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性而成为全球防控糖尿病的核心药物。近年发现除了具有显著的降糖作用，还具有抗肿瘤、抗衰老、抗炎作用等方面的功能。本文就二甲双胍治疗非糖尿病疾病进行综述，为该药在其它疾病领域的应用提供参考。

1.二甲双胍抗肿瘤作用

糖尿病可能是多种肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的风险因素。近年研究发现，二甲双胍除降糖外还有抗肿瘤作用，这不同于其他降糖药物[1]。二甲双胍抗肿瘤作用机制可能有2种：一是直接作用主要通过促进腺苷活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活、降低胰岛素样生长因子1（IGF1）水平、抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡和减少能量消耗；二是间接抑制作用主要通过对免疫功能的激活、对肠道菌群的调节、对肿瘤细胞迁移及转移的抑制及与化疗药物联用增效作用。（1）IGF1能刺激血管平滑肌的增殖，激活血管内皮生长因子，从而增加结直肠癌肿瘤细胞的生长。季华等[2]研究发现，结直肠癌异常隐窝是结直肠癌的早期表现，二甲双胍具有剂量依赖性减少直肠异常隐窝病灶数量从而抑制结肠癌。张群慧[3]等研究表明，CD133是结肠癌干细胞最具代表的表面标志物，使用二甲双胍后，结肠癌干细胞表面CD133蛋白表达较之对照组下降。Garrett等[4]研究发现129例2型糖尿病合并结直肠肿瘤患者中，服用二甲双胍患者生存中位时间较未使用患者延长21.6个月，二甲双胍可以提高结直肠癌患者的总生存期。（2）二甲双胍可通过抑制抗增殖活性调节的锌指蛋白的表达从而抗乳腺癌增殖。二甲双胍联合紫杉醇通过激活AMPK信号转导通路并调节乳腺癌细胞凋亡而抑制乳腺癌细胞的活力[5]。（3）刘佳玲[6]等研究中表明胰腺癌干细胞是一种肿瘤细胞，二甲双胍能靶向该肿瘤细胞，切断干细胞能量从而达到抗肿瘤目的。IGF-1R相关信号转导通路与肿瘤的形成发展有关，IGF-1R在胰腺癌组织中水平明显高于正常组织[7]，而二甲双胍可通过改善胰岛素抵抗下调IGF-1来抑制肿瘤。（4）有研究报告在1611例样本对照试验中发现，长期服用二甲双胍治疗的伴糖尿病的卵巢癌患者约有51.0%左右无进展生存期≥5年[8]。因此，认为二甲双胍可作为治疗卵巢癌患者的重要手段。（5）AMPK的下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和蛋白合成的关键激酶，有研究表明，二甲双胍能活化进子宫内膜癌细胞中AMPK从而抑制mTOR信号通路影响蛋白质的合成进而抑制子宫内膜癌细胞的生长。贺天虎等[9]研究发现，二甲双胍可抑制子宫内膜癌细胞的迁移能力，其使用的剂量和时间与迁徙能力呈反比关系。

2.二甲双胍抗衰老作用

近年研究发现二甲双胍具有抗衰老作用，炎症、细胞存活、应激防御、自噬和蛋白质合成等多种通路与衰老密切相关。二甲双胍抗衰老作用机制可能是（1）通过活化AMPK；（2）抑制哺乳动物mTOR；（3）降低IGF受体信号通路；（4）降低活性氧（ROS）产生和调节长寿蛋白（SIRTs）发挥作用，从而延缓衰老，延长预期寿命。2016年，美国第一项临床试验：二甲双胍抗衰老的研究获得FDA批准[10]。二甲双胍激活AMPK通路，增加线粒体的生物合成，减少自由基的产生从而发挥抗衰老作用。二甲双胍可通过抑制mTOR，阻止细胞衰老并延长寿命，哺乳动物mTOR基因是雷帕霉素作用靶点，mTOR参与包括蛋白质和脂质合成，调节细胞周期，抑制自我吞噬和炎症因子释放，在线虫、果蝇和小鼠中阻断mTOR能够延长寿命。二甲双胍可通过与热量相关的方式预防衰老和延长寿命，其机制可能是激活AMPK、抑制mTOR及其下游相关分子[11]。哺乳动物中IGF1信号分子与寿命有关，降低小鼠中IGF1水平能延长寿命，二甲双胍可降低IGF1水平从而延长寿命。SIRTs是一种可调节寿命的基因，能调节代谢和老化作用。在ob/ob小鼠中，二甲双胍激活SIRT1,促进自噬作用从而延长寿命[12]。

3.二甲双胍抗炎作用

早期研究表明，二甲双胍对人血管内皮细胞和平滑肌细胞具有抗炎作用。二甲双胍抗炎主要是（1）通过对促炎因子释放的减少及抗炎因子合成的促进；（2）激活AMPK途径；（3）抑制mTOR信号通路；（4）抗氧化应激方式达到抗炎作用[13]。有实验发现：二甲双胍可以抑制糖尿病小鼠肝库普弗细胞（KCs）的炎症反应并改善其吞噬功能，对肝KCs起到保护作用[14]。有研究证实，二甲双胍通过增加IL-12和肿瘤坏死因子的表达而使炎症因子IL-8和IL-10及转化生长因子得到抑制从而抗炎。二甲双胍激活AMPK剂量依赖性地抑制核因子NF-KB来抑制炎症。已经证实，二甲双胍通过阻断人类的血管平滑肌细胞中磷脂酰肌醇3-激酶途径抑制NF-KB的激活从而抑制炎症[15]。二甲双胍通过抑制mTOR信号通路从而使NF-KB介导的前炎症细胞因子IL-12合成受到抑制，促进抗炎因子IL-10的产生而抗炎。Fang等[16]研究发现长时间低剂量的二甲双胍可升高转录因子E2相关因子2的转录活性和上调谷胱甘肽过氧化物酶7的表达，进而延缓人类成纤维细胞和间充质干细胞的衰老。二甲双胍通过抑制脂多糖，减少促炎因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-a）的释放而达到抗炎作用[17]。