中国科学家揭示调节T 细胞衰竭的关键激酶

近日，清华大学廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作，揭示了HPK1 介导T 细胞功能障碍，并且是T 细胞免疫疗法的药物靶标，相关成果发表在Cancer cell 上。

内源性或转移的细胞毒性T 细胞是抗肿瘤免疫的基本介质，持续的抗原暴露会使T 细胞逐渐变成衰竭状态。了解如何防止T 细胞衰竭，从而扩展其功能是目前免疫肿瘤学中最紧迫的问题之一。

造血祖细胞激酶1（HPK1）是一种免疫抑制调节激酶，也是一种T 细胞受体（TCR）的负调节因子，会破坏TCR 信号复合体的稳定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多种细胞的免疫功能，而灭活其结构域足以引发抗肿瘤免疫反应效应。研究表明，HPK1是极为重要的肿瘤免疫治疗候选靶点。

在之前的研究中，研究人员已经证实，在25 种不同类型癌症的肿瘤浸润性T 细胞中，抑制性PDCD1（编码PD-1）受体和MAP4K1（编码HPK1）之间存在强烈的正相关关系。通过进一步检测MAP4K1 与肿瘤浸润性T 细胞中的其他抑制性受体的相关性发现，不同癌症患者的MAP4K1 与T 细胞衰竭信号（CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 和LAG3）呈正相关，而检测患者肿瘤标本中抑制受体和HPK1 的蛋白表达时也发现衰竭T 细胞中HPK1 表达上调。这些结果证实了HPK1 与肿瘤浸润性T 细胞耗竭呈正相关，提示HPK1 可能是调节T 细胞耗竭和抑制抗肿瘤免疫反应的关键激酶。进一步研究发现，MAP4K1 缺失的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）不仅能减少衰竭，而且具有较强的抗肿瘤活性，HPK1-Blimp1 轴可驱动CD8+直到耗尽，敲除MAP4K1 的CAR-T 细胞对肿瘤细胞的毒性显着增强。

综上，遗传敲除、药理学抑制或蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）介导的HPK1 降解在血液和实体瘤的各种临床前小鼠模型中提高了CAR-T 细胞免疫疗法的功效。这些策略比在CAR-T 细胞中遗传敲除PD-1 更有效。改善T 细胞衰竭和增强效应子功能是增进免疫疗法的有效策略。因此，开发HPK1 抑制剂或通过PROTACs 降解HPK1 可能是肿瘤免疫治疗研究的新前沿。