MDS 甲基化发病机制与相关诊治现状

施艳 陆乐 霍正强（通讯作者）

（上海市宝山区张庙街道泗塘社区卫生服务中心中医科 上海 200431）

MDS 在当前临床研究中的发病率在逐年升高，很多患者在发病后会威胁到其自身生活质量，也会严重影响到患者自身健康。同时患者骨髓生存状态受到威胁，目前对于MDS 的骨髓增殖问题出现的一系列临床反应临床还没有较好的治疗方案[1-3]。现将其发病机制及相关诊治现状综述如下。

1.MDS 发病机制

在针对MDS 患者诊断过程中，对于发病机制的研究是必不可少的。通过相关研究分析发现，MDS 的发病会与免疫因素、环境因素、放射治疗等因素相关，基因的突变导致于遗传信息并没有完全遗传过来，进而导致信息读取失败，出现疾病状态[4-5]。

1.1 DNA 甲基化

DNA 甲基化是针对MDS 患者发病机制研究中应该重点分析的研究项目之一，在当前临床研究中发现，DNA 甲基化是分析和研究MDS 患者发病机制中比较有效的标准之一，这是因为S-腺苷甲硫氨酸可以做作为甲基的运行基础，产生可催化的转移酶，随后侵蚀细胞。研究表明，甲基化位点主要在CG 二核苷酸，其对于NDA 甲基化的记忆功能、肿瘤的发生发展甚至染色体的失活与结构表现都起着一定作用[6-7]。

1.2 基因突变

在当前社会发展中，人们对于MDS 的诊断研究要求越来越高。在相关研究分析中得出，基因突变与MDS 发病是具有直接关联的，当基因突变后，患者出现MDS 的概率会明显升高。这是因为MDS 的发病诱发因素与细胞形态学、分子遗传等因素具有直接关联，当细胞分子遗传的角度发生改变时，出现患者基因突变的概率会逐渐增加，因而此时应该对患者进行基因检查[8]。通过相关研究发现，经基因测序分析后得出，MDS 患者在发病后，其自身的基因突变序列比较明显，而此时可以通过去甲基靶向治疗用药帮助患者改善临床症状，以此满足患者治疗需求[9]。

1.2.1 异常的RNA 剪切 异常的RNA 剪切，包括SRSF2、U2AF1、SF3B1、ZRSR2、PRPF2 基因突变。近4 ～8层患者最常见MDS 患者的基因突变是S F3B1，且不同MDS 患者中出现了不同剪切体的基因异常，这种情况下，患者会出现RARS 症状[10]。

1.2.2 表观调控机制异常 大约有20%的MDS 患者因为T E T2 基因异常而导致去甲基化的发生，因此T E T2 被认为是MDS 疾病的关键节点，5%～10% MDS 患者存在EZH2 突变[11]。

1.2.3 转录因子基因突变 转录因子基因突变也是MDS患者诊断过程应该重点评估的内容之一，在现阶段临床研究中发现，由于MDS 患者发病后其基因出现突变的概率会明显升高，所以会造成患者基因逆转录症状出现，而此时为了帮助患者改善基因突变症状，需要在转录因子的评估上作出科学的分析[12]。一般情况下，转录因子基因突变后其在MDS 患者中的表达概率会有升高趋势，但是总体的升高趋势不够显著，一般情况下为5%左右。同时转录因子基因突变后，会在去甲基受体因子的影响下，造成患者自身的预后效果受到阻碍，尤其是当ETV6 和R UNX1 突变后，患者出现预后不良事件的概率更是会明显升高[13-14]。

1.2.4 粘附复合体基因异常 MDS 患者在发病后，其粘附复合体基因异常会出现改变。而此时基因异常表现会体现在以下几个基因的变化上，即STAG2、BCOR、PHF6、RAD21、GNAS 等基因的变化上[15]。但是通过相关研究分析发现，并不是所有的MDS 患者发病后都会出现粘附复合体基因异常，所以患者预后影响因素分析中，与粘附复合体基因异常的相关论证还需要进一步探讨[16]。

2.MDS 去甲基化治疗

治疗MDS 的去甲基化药物的作用机制目前还不完全清楚，我们猜测其可能原因是通过诱导基因重新表达而控制细胞增殖与分化，激活抑癌基因重新表达，来达到进一步遏制MDS的目的。另外还跟诱导DAP(死亡相关蛋白）激酶表达有关，对于细胞凋亡起到了推动助力作用[17]。

2.1 DAC

DAC 作为MDS 治疗用药，目前主要应用于中高危MDS 患者，目前作为一线用药，效果十分明确，相比与传统放化疗治疗以及注射生血因子等治疗，DAC 具有很强的优势性。目前全球存在多项临床以及实验室研究针对于DAC 与异基因造血干细胞移植方式结合治疗MDS 患者或者AML 患者，我们期待好消息的到来[18]。

2.2 阿扎胞苷

作为一种低甲基化的DNA 甲基转移酶抑制剂（DMTI）药物，阿扎胞苷（Azacitidine）是惟一生存受益得到验证的药物。其作为中危以及高危型患者的首选用药。可以显著提高患者生存率及生存质量。加速了其在全国乃至全球的应用。

2.3 三氧化二砷

三氧化二砷（As2O3）治疗MDS 有效，安全性较高，可以发挥提高免疫功能等作用。抑制细胞增殖，诱导分化及凋亡。Mass 等发现砷剂可使人肺癌细胞系p53 基因去甲基化。

3.祖国医学对MDS 的认识

另外中医药对于MDS 的诊治也起到了重要的作用，目前中西医联合进行治疗MDS，同样取得了显著疗效。在祖国传统医学中并没有专门有关MDS 疾病的命名，但是有相关“髓毒劳”的论述与该疾病十分相像。

3.1 病因病机

其主要病因病机与先天禀赋、脏腑失调、饮食情志、外感毒邪有关。根据脏腑辨证判断，该病病位在骨髓，但是与肝、脾、肾脏关系密切。以补脾益气，活血行气疏肝为治疗大法。患者或因先天禀赋不足，导致素体羸弱，气血不足，脏腑失养，虚而至淤血堵塞骨髓而发病。

3.2 中医药治疗MDS

对于急性期MDS 的治疗主要以驱邪外达为重点。急性期MDS 患者病情发展猛烈且迅速，此时应该以驱邪为主。在现代治疗输血、免疫治疗以及造血细胞刺激治疗基础上加用中药如扶正化瘀解毒汤等。中医药的应用可以很大程度上减少毒副反应的发生，以植物用药为主，代谢能力更好，与西药联合应用效果总体高于单纯西药应用。进而达到祛邪而不伤正的目的[19]。

4.小结与展望

MDS 基因甲基化异常是导致MDS 发病以及病情发展的主要机制，其中甲基化使抑癌基因失活更是MDS 发病的关键节点。因此，对于检测MDS 基因以及MDS 基因甲基化程度有助于MDS 的诊断以及后续治疗[20]，在给予MDS 患者诊断分析中，应该完善其诊断分析措施，做好分子遗传学的临床分析和探讨，并且从去甲基治疗着手，做好患者的用药指导，以此为该病的治疗质量提升奠定基础。