非典型脑膜瘤术后无进展生存期相关因素分析

刘兴瑞 徐培坤（通讯作者） 李庆新 洪洋 侯保森 曹明

（安徽医科大学第一附属医院神经外科 安徽 合肥 230022）

脑膜瘤是脑膜起源的颅内肿瘤，主要是硬脑膜表面的蛛网膜帽细胞异常增生引起，约占颅内原发肿瘤的22%～33%。非典型脑膜瘤是脑膜瘤病理分型中的一种，为颅内低度恶性原发肿瘤，WHO 分级为Ⅱ级，该肿瘤具有较高侵袭性，且易复发，经手术切除后效果差，预后欠佳。通过随访70 例非典型脑膜瘤患者，分析影响患者无进展生存期的影响因素，为临床治疗提供依据[1]。

1.资料与方法

1.1 一般资料

收集安徽医科大学第一附属医院神经外科2006 年1 月—2019 年12 月行手术治疗且术后病理证实为非典型脑膜瘤患者70例，病例均为首次发病，无复发行再次手术者，术后病理均由安徽医科大学第一附属医院病理科检验证实。经医院伦理委员会批准，所有患者及其家属拥有知情权并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）均为首次行手术治疗且术后病理证实为非典型脑膜瘤患者；（2）手术分级根据Simpson 分级为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类者；（3）随访资料完整，无失访。排除标准：（1）既往有其他颅内肿瘤或者身体其他部位疾病者；（2）既往行颅内手术治疗者；（3）因身体状况或者其他原因，仅仅行活检或者手术分级为Simpson V 级者；（4）患者及家属不配合随访者。

1.3 统计学方法

通过SPSS 22进行数据处理，分析年龄、性别、手术切除程度、是否位于颅底、Ki-67 阳性指数、肿瘤直径及是否有脑或者颅骨侵袭等各个因素对患者无进展生存期的影响，单因素生存分析采用Kaplan-Meier 法，多因素生存分析采用Cox 回归模型，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

70 例患者总回访时间为11 ～156 个月，其中复发或死亡共25 例，无进展者共45 例。通过Kaplan-Meier 法和Cox 回归模型分析患者年龄、性别、肿瘤切除程度、肿瘤直径、肿瘤部位、是否有脑侵袭或骨侵袭及Ki-67 阳性指数，可见肿瘤直径≥5cm、肿瘤未全切、具有脑侵袭或骨侵袭及Ki-67 阳性指数≥8%影响患者无进展生存期，见表1。

表1 非典型脑膜瘤相关病例资料比较

2.1 性别和年龄对非典型脑膜瘤术后无进展生存期影响

70 例患者中年龄≥53 岁者共36 例，年龄＜53 岁者共34例，通过分析发现年龄与非典型脑膜瘤术后无进展生存期无明显相关（P=0.172）。男性患者共30 例，女性患者40 例，通过分析可见性别与非典型脑膜瘤术后无进展生存期无明显相关（P=0.262）。

2.2 肿瘤切除程度、肿瘤部位、肿瘤直径、是否有脑侵袭或骨侵袭及Ki-67 阳性指数对非典型脑膜瘤术后无进展生存期影响

70 例患者中肿瘤全切患者共56 例，非全切共14 例，计算分析可知肿瘤未全切与非典型脑膜瘤术后无进展生存期明显相关（P＜0.05），相关生存曲线见图1。肿瘤位于颅底者共16例，位于非颅底者共54 例，分析得出肿瘤位于颅底者与非典型脑膜瘤术后无进展生存期明显相关（P=0.008），相关生存曲线见图2。肿瘤直径≥5cm 者共35 例，直径＜5cm 者共35 例，分析可知肿瘤直径≥5cm 与非典型脑膜瘤术后无进展生存期明显相关（P=0.008），相关生存曲线见图3。具有脑或者骨侵袭者共26 例，无脑或骨侵袭者共44 例，分析可知具有脑侵袭或骨侵袭与非典型脑膜瘤术后无进展生存期明显相关（P＜0.05），相关生存曲线见图4。Ki-67 阳性指数≥8%者共34 例，Ki-67阳性指数＜8%者共36 例，Ki-67 阳性指数≥8%与非典型脑膜瘤术后无进展生存期明显相关（P ＜0.05），相关生存曲线见图5。

图1 肿瘤切除程度对非典型脑膜瘤无进展生存期影响生存曲线

图2 肿瘤部位对非典型脑膜瘤无进展生存期影响生存曲线

图3 肿瘤最大直径对非典型脑膜瘤无进展生存期影响生存曲线

图5 Ki-67 阳性指数对非典型脑膜瘤无进展生存期影响生存曲线

2.4 通过Cox 回归模型分析年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤切除程度、肿瘤部位、是否有脑侵袭或骨侵袭及Ki-67 阳性指数，通过多因素分析可见年龄，切除程度，肿瘤最大直径，有脑或骨侵袭对非典型脑膜瘤患者无进展生存有影响，具体结果见表2。

表2 脑瘤患者相关因素Cox 模型分析结果

3.讨论

非典型脑膜瘤是一种易复发颅内原发肿瘤，预后相较于WHO I 级脑膜瘤明显差，通过分析，了解影响非典型脑膜瘤预后的相关因素，共纳入70例患者，其中随访期间复发或死亡患者共25例，未复发患者共45 例，通过SPSS 数据分析提示年龄、性别及肿瘤部位与患者预后无明显相关，而肿瘤切除程度、Ki-67 阳性指数、肿瘤直径及存在颅骨或脑侵袭有明显相关[2]。

目前非典型脑膜瘤的主要治疗方法是手术切除肿瘤[3]，有研究表明手术完全切除肿瘤包括扩大范围切除脑膜及相邻部位颅骨具有更好的疗效，在我们的随访过程中发现原位非典型脑膜瘤切除后，相邻手术部位脑膜再次异常增生，导致肿瘤复发，个别患者数次行手术治疗，肿瘤仍沿着脑膜分布部位复发，考虑肿瘤相邻部位脑膜存在变异可能，导致异常增殖，但是手术扩大切除范围目前暂无定论，而且实际手术过程中，因非典型脑膜瘤可能位于重要血管及神经周围，手术完全切除肿瘤可能会损伤神经及血管，一般会选择部分切除，但残留部分会引起肿瘤复发，引起患者不良预后。对于未全切肿瘤，有相关报道提出行立体定向放射治疗[4]，可以有效延缓肿瘤复发。也有相关研究指出，针对非典型脑膜瘤术后易复发的特性，即使肿瘤完全切除，也可以术后常规行放射治疗，减少术后复发几率，但考虑全脑放射治疗对脑组织的损害，目前术后全脑放疗仍具有争议[5-6]。

Ki-67 是一种反应肿瘤增殖能力的指标，Ki-67 阳性指数越高，肿瘤增殖能力越强，生长速度越快。本次Ki-67 阳性指数范围为2%～30%，平均为8%左右，根据这个结果，我们把Ki-67 阳性指数分为≥8%和＜8%两组，通过分析，我们发现两组间差异有统计学意义，认为Ki-67 阳性指数越高，患者预后更差。Ki-67 阳性指数高的患者考虑复发可能性较大，手术后可行全脑放疗，抑制肿瘤生长。也有研究探讨对于恶性程度高的脑膜瘤采取辅助化疗及靶向治疗，目前辅助化疗的药物包括干扰素、羟基脲、生长抑素及类似物等，但临床应用较少，具体疗效需进一步研究。恶性肿瘤靶向治疗是现在的研究热点，对于非典型脑膜瘤，也可以试验性行靶向治疗[7]。

根据最新的WHO 关于非典型脑膜瘤的诊断标准，脑组织受侵犯已确定可作为独立的一条病理学诊断标准。虽然具有脑组织侵犯并不一定代表肿瘤恶性程度增高，但是相关研究指出，具有脑侵袭或者颅骨侵袭患者更易复发，预后更差。本次通过分析可以看出，脑侵袭或者伴有骨侵袭患者预后更差。肿瘤直径与脑或者骨侵袭相关，肿瘤直径越大，越易形成脑或者颅骨侵袭，所以肿瘤直径与患者预后有相关性[8]。

有文献报道指出肿瘤生长部位与肿瘤预后相关，通过我们的分析可以发现，位于颅底的非典型脑膜瘤因位置较深，周围重要神经血管较多，手术难度较大，导致肿瘤难以全切，且扩大切除硬脑膜及颅骨难度更大，所以位于颅底的脑膜瘤预后更差可能与术后肿瘤残留有关。也有文献指出位于颅底的非典型脑膜瘤预后更好，考虑可能位于颅底的脑膜的异常增生能力较弱，需要进一步研究证实。

非典型脑膜瘤仍然是临床治疗的一个难点，手术仍然是治疗非典型脑膜瘤的主要治疗方法，对于手术来说，全切肿瘤仍然是我们的追求，而对于难以全切肿瘤，术后可以试行立体定向放射治疗，具有一定的抑制肿瘤复发效果，改善患者预后[9]。通过分析可以看出，Ki-67 阳性指数高或者已有脑、颅骨侵袭或者肿瘤直径较大的患者预后差，可以行术后辅助全脑放疗，也可以试行化疗及靶向治疗[10]，但具体疗效需进一步探讨。由于非典型脑膜瘤患者的预后较恶性肿瘤好，本次随访时间较短，病例数较少，有待进一步研究探讨[11]。