分子靶向抗肿瘤药物的作用机制和临床研究进展

时间：2024-05-15

马克然

（四川省平昌县人民医院四川平昌 636400）

1.引言

当前，分子靶向治疗不再是一个新鲜的名词，它已经在临床医学中被广泛地提及，成为了肿瘤药物治疗的重要手段。肿瘤分子靶向治疗之所以会引起业内的广泛关注，主要是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，既可以发挥出更强的抗肿瘤活性，又能够治疗过程中对正常细胞产生的消极影响，如毒副作用，具有较高的实用价值，为临床肿瘤治疗提供了新的方向。

2.与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物

关于表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物，主要有酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体两种。

2.1 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂应用于抗肿瘤治疗中，可以进入到肿瘤细胞内，对表皮生长因素受体产生直接的影响，并且在干扰ATP结合阻断激酶自身磷酸化方面起到重要的作用[1]。现阶段，临床上该类药物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼等。大量研究学者通过研究发发现，吉非替尼能够产生良好疗效的预测因子中，表皮生长因子受体是否为突变型成为其重要的预测因子之一，该临床指导意义同样适用于厄洛替尼、阿法替尼。拉帕替尼是表皮生长因子受体的双重激酶抑制剂，在治疗原发性乳腺癌上有着十分显著的效果。

2.2 单克隆受体

单克隆受体作用于表皮生长因子受体主要表现在两个方面：一方面，单克隆受体对特地受体的胞外区有着特异性的识别效果，并且与配体形成竞争关系，以此阻断EGFR家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化[2]。另一方面，在内吞降解方面，单克隆受体可以起到重要的诱发作用, 以此实现减少受体密度的目的, 进而实现减弱细胞生长信号的传导的目标。当前，临床上比较常见的单克隆实体药物有很多，如曲妥珠、西妥昔单抗、帕妥珠单抗等。以西妥昔单抗为例，如果基因发生突变，K-RAS蛋白持续活化，不受上游信号影响，从而导致针对ErbB1的单克隆抗体在K-RAS突变时无法有效发挥抗肿瘤作用。

3.与血管生成抑制相关的分子靶向药物

关于与血管生成抑制相关的分子靶向药物，以VEGF和VEGFR为靶点成为最常见的抗血管生成分子靶向研。

3.1 靶向VEGF的药物

关于靶向VEGF的药物，该类型药物结合3种类型的酪氨酸激酶受体，一种是VEGFR1，另一种是VEGFR2还有一种是VEGFR3。VEGFR2是与血管生成和血管渗透性相关的最重要受体,和VEGF-A 结合发挥作用[3]。贝伐单抗是一种比较常见的药物，它具有非常高的亲和力，能够与所有VEGF类型类型，从而实现抑制新生血管生产的目的。从当前该类药物治疗肿瘤疾病的情况来看，贝伐单抗是最为成功地血管抑制类药物。该药物的适应性非常广泛，能够同其它化疗药物一起应用于转移性结肠癌、转移性肾癌等癌症治疗中，可以起到非常理想的治疗效果，已经被临床医学所广泛认可。

3.2 靶向VEGFR的药物

靶向VEGFR的药物中，小分子的酪氨酸激酶抑制剂是最为主要的药物类型之一，其与EGFR TKIs非常相像，但是特异性并没有那么强，临床通常将其与其它受体家族进行结合应用[4]。所以，临床上又将该类抑制剂称为多靶点激酶抑制剂。当前，小分子的酪氨酸激酶抑制剂已经被批准的有索拉菲尼、乐伐替尼、瑞格非尼等，这些药物能够针对不同靶点与肿瘤细胞的增值等具体情况，应用于肾癌、甲状腺癌、结直肠癌等癌症的治疗中，对于抑制血管的形成有着十分明显的作用

4.与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物

该类药的靶向抗肿瘤药物比较多。通常情况下，CD20在B细胞（正常或癌化）中的表达更多。另外，在正常造血干细胞、分化成熟的浆细胞中，CD20无表达。因此临床在治疗肿瘤疾病时，已经将CD20视为B淋巴细胞瘤治疗的一个很好靶点[5]。这类药物常见的如妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗等。为了更还地对与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物进行研究，本文以替伊莫单抗和托西莫单抗为例。替伊莫单抗的作用机制是，ibritumomab的互补-决定区域与B淋巴细胞上的CD20抗原结合。托西莫单抗可能作用机制包括多个方面，如诱导细胞凋亡、补体依赖性细胞毒性(CDC)等。另外，细胞的死亡和放射性同位素的电离辐射相关。